Im Jahr 1998: Adonis „Donnie“ Johnson, der Sohn einer außerehelichen Geliebten des verstorbenen und ehemaligen Schwergewichts-Champions Apollo Creed, sitzt in einer Jugendeinrichtung in Los Angeles. Creeds Witwe, Mary Anne, besucht Donnie und bietet ihm an, ihn aufzunehmen und zu adoptieren. Siebzehn Jahre später arbeitet Donnie bei einem Wertpapierunternehmen, jedoch gibt er diesen Job auf, um seinen Traum, ein Profi-Boxer zu werden, verfolgen zu können. Mary Anne stemmt sich dem vehement entgegen, denn sie erinnert sich daran, wie ihr Mann 30 Jahre zuvor im Kampf gegen Ivan Drago von diesem getötet wurde. Donnie versucht dennoch, einen Platz in der Los Angeles „Elite Delphi Boxing Academy“ zu erhalten, wird aber abgelehnt. Unerschrocken reist er nun mit der Hoffnung nach Philadelphia, in Kontakt mit Rocky Balboa kommen zu können, dem alten Freund und früheren Rivalen seines Vaters.
Donnie spürt Rocky im italienischen Restaurant „Adrian’s“ auf, das dessen verstorbene Frau eröffnet hatte, und fragt ihn, ob dieser sein Trainer werden könne. Rocky jedoch möchte nur ungern wieder mit dem Boxen in Berührung kommen, nachdem er bereits ein einmaliges Comeback gefeiert und während seiner Karriere als Kämpfer ein Hirntrauma erlitten hatte. Er ist schließlich einverstanden und trainiert Donnie fortan mit einigen langjährigen Freunden von Rocky im „Front Street Gym“ in Philadelphia, um ihn für das professionelle Boxen vorzubereiten. Donnie lernt während dieser Zeit auch die aufstrebende Sängerin Bianca kennen und lieben.
Donnie, der nun unter dem Namen „Hollywood Donnie“ kämpft, wird bald bekannter, und es spricht sich herum, dass er Apollo Creeds unehelicher Sohn ist. Rocky bekommt derweil einen Anruf von Welt-Schwergewichts-Champion „Pretty“ Ricky Conlan, der wegen einer drohenden Haftstrafe in den Ruhestand gezwungen wird. Er bietet Rocky an, Donnie zu seinem letzten Herausforderer zu machen, vorausgesetzt, dass dieser seinen Namen in Adonis „Hollywood Donnie“ Creed ändert. Donnie weigert sich zunächst, denn er wollte aus eigener Kraft Erfolg haben. Doch er ist schließlich bereit dazu, unter dem Namen seines Vaters zu kämpfen.
Später erfährt Rocky, dass er an einem Non-Hodgkin-Lymphom erkrankt ist. Er ist jedoch nicht bereit, sich einer Chemotherapie zu unterziehen, weil er sich daran erinnert, dass diese nicht geholfen hat, Adrian zu retten, als sie an Eierstockkrebs erkrankt war. Durch seine Diagnose und die Tatsache, dass sein bester Freund und Schwager Paulie, Adrians Bruder, nun neben Adrian begraben liegt, und die Erinnerung an Apollo sowie seinen alten Trainer Mickey wird er mit seiner eigenen Sterblichkeit konfrontiert. Donnie bemerkt, wie erschüttert Rocky von der Diagnose ist, und fordert ihn auf, sich behandeln zu lassen.
Donnie kämpft nun gegen Conlan in dessen Heimatstadt Liverpool. Dabei gibt es viele Parallelen zum ersten Kampf zwischen Apollo und Rocky vor 40 Jahren. Bevor er in den Ring steigt, bekommt Donnie ein Geschenk von Mary Anne, eine neue Turnhose mit der amerikanischen Flagge, ähnlich der, wie sie Apollo und später Rocky trug. Zur Überraschung steht das Publikum auf Seiten Donnies und geht auf Abstand zu Conlan. Jedoch gewinnt Conlan nach der Punktrichter-Entscheidung „Split Decision“, wonach zwei Punktrichter Conlan vorn sehen und der dritte Donnie (wie Apollo seinerzeit seinen Titel durch „Split Decision“ gegen Rocky behielt). Donnie hat sich aber den Respekt von Conlan und der Masse verdient. Das Schlusswort von Kommentator Jim Lampley für HBO über den Kampf ist: „Conlan gewann den Kampf, aber Creed gewann die Nacht.“ Conlan lobt Donnie für seine Leistung und meint, dass er die Zukunft im Halbschwergewicht ist.
Treppe mit Haupteingang des Philadelphia Museum of Art in Pennsylvania
Der Film endet damit, dass Donnie und der gebrechliche, jedoch langsam wieder genesene Rocky die „Rocky-Treppenstufen“ am Eingang des Philadelphia Museum of Art erklimmen.