Nachdem David Clark, einem kleinen Drogendealer, Geld und Ware gestohlen worden sind, kann er die Schulden bei seinem Lieferanten Brad Gurdlinger nicht bezahlen. Brad zwingt ihn, ins große Drogengeschäft einzusteigen: David soll Marihuana aus Mexiko in die Vereinigten Staaten schmuggeln; seine Schulden wären danach beglichen und er bekäme zusätzlich 100.000 US-Dollar. Um bei der Wiedereinreise in die USA nicht aufzufallen, heuert er seine als Stripperin arbeitende Nachbarin Rose, die dreiste junge Ausreißerin Casey und den schüchternen 18-jährigen Nachbarssohn Kenny an. Gemeinsam sollen sie eine Familie spielen, die zum Camping nach Mexiko reist, nämlich die Millers.

Frank ist der skurrile, aber charismatische Frontmann der Rockband Soronprfbs: eine brillante, zusammengeschusterte, kaum funktionale Außenseiter-Band. Sowohl bei den öffentlichen Auftritten seiner Gruppe als auch im privaten Alltag trägt das musikalische Genie Frank stets einen überdimensionalen Pappmaché-Kopf. Nicht einmal seine Bandkollegen Clara, Don, Baraque und Nana wissen, wie er wirklich aussieht.

Der Film beginnt mit einer Rückblende, in der zu sehen ist, wie Thomas als kleiner Junge von seiner Mutter der Organisation WCKD (Welt-Chaos-Katastrophen-Department) übergeben wird. Die Haupthandlung setzt unmittelbar am Ende des ersten Teils an: Nachdem Thomas und seine Freunde dem Labyrinth entkommen konnten, werden sie zu einer Einrichtung gebracht, die von einem Mann namens Janson kontrolliert wird. Er erklärt ihnen, dass sie bei ihm sicher seien, und gibt ihnen Kleidung und Verpflegung. Neben ihnen sind noch viele weitere Jugendliche dort untergebracht, die offenbar ebenfalls aus Labyrinthen entkommen konnten. Sie werden medizinisch im Labor untersucht. Janson fragt Thomas, an welche Dinge er sich während seiner Zeit bei WCKD noch erinnern kann. Thomas weiß jedoch wenig darüber. Einige der Insassen werden von den anderen abgesondert. Angeblich werden sie von der Station weggebracht, in eine Gegend, in der sie nicht mehr interniert sein müssen. Auch Teresa wird von der Gruppe isoliert, um sie auf einer Kr