Kommissar Lohmann, der mit seiner Familie gerade den wohlverdienten Urlaub vorbereitet, erhält einen dringenden Anruf seines Assistenten Voss. In einem Zug wurde der Interpol-Beamte Oberst Haag ermordet. Von seiner Aktentasche, die Belastungsmaterial gegen ein Verbrechersyndikat in Chicago enthielt, fehlt jede Spur. Lohmann erhält außerdem ein Telegramm vom FBI, in dem die Ankunft der dem Syndikat angehörenden Mrs. Pizarro angekündigt wird. Der Kommissar verhört im örtlichen Gefängnis den inhaftierten Auftragsmörder Alberto Sandro über die Verbrecherorganisation. Doch Sandro schweigt und die Zeugin Mrs. Pizarro fällt einem grausamen Anschlag mit einem Feuerwerfer zum Opfer. In ihrer Handtasche findet man ein Buch, das einen Hinweis auf den totgeglaubten Verbrecher Dr. Mabuse enthält.
Lohmann übernimmt den Fall und trifft auf die Reporterin Maria Sabrehm, den mysteriösen Joe Como und den zweifelhaften Pfarrer Brietenstein. Nach und nach scheint jeder verdächtig, Täter werden zu Opfern und Zeugen werden kaltblütig beseitigt. Maria möchte die Unschuld ihres im Gefängnis sitzenden Vaters, Professor Julius Sabrehm, beweisen. Wurde der Wissenschaftler zu unrecht der Spionage bezichtigt? Lohmann kann den Strafgefangenen Alberto Sandro aufgreifen, der angeblich ohne Wissen des Gefängnisdirektors Wolf und des zuständigen Abteilungsleiters Böhmler aus dem Zuchthaus geflohen ist. Sandro ist offensichtlich von einem Rauschgift betäubt, das ihm den Willen von Dr. Mabuse aufzwingt und ihn vor den Augen des Kommissars in den Selbstmord treibt. Wenig später fällt Anstaltsdirektor Wolf, einer der Hauptverdächtigen, einem Bombenschlag zum Opfer.
Como, der sich inzwischen als FBI-Agent zu erkennen gab, wird in die Haftanstalt eingeschleust. Tatsächlich erhält auch er eine Injektion mit der von Professor Sabrehm entwickelten Droge. Unter deren Einfluss sollen die Gefängnisinsassen einen Anschlag auf mehrere Kernkraftwerke verüben. Como kann zwar rechtzeitig ein Gegengift einnehmen und Lohmann einen Hinweis zuspielen. Letztlich landet er mit Maria Sabrehm aber in einer lebensbedrohlichen Falle. Im letzten Moment können sich die beiden befreien und gemeinsam mit Kommissar Lohmann den Anschlag auf die Kernkraftwerke verhindern. Am Ende stellt sich heraus, dass sich der totgeglaubte und nach der Weltherrschaft strebende Dr. Mabuse als Zuchthausdirektor Wolf maskiert hatte, um mit dem Verbrechersyndikat in Chicago zu kooperieren. Der besessene Verbrecher kann entkommen. Seine Flucht endet allerdings in einem Eisenbahntunnel, in den gerade ein Zug fährt.