Der Film spielt in New York am Ende der zwanziger Jahre. Leonard Zelig besitzt eine besondere Eigenschaft: Durch seine Unsicherheit gegenüber anderen Leuten passt er sich mental und physisch an die jeweilige Umgebung an. In der Nähe von Gangstern wird er z. B. selbst zum Gangster. Er wird durch diese Eigenschaft als menschliches Chamäleon weltbekannt. Neben anderen Wissenschaftlern nimmt sich die Psychiaterin Dr. Eudora Fletcher des Falles an. Sie verliebt sich in ihn und heilt ihn durch intensive Therapie kurzfristig. Erneut problematisch wird die Situation, als Zeligs Vergangenheit immer mehr in den öffentlichen Fokus gerät. Es finden sich ehemalige Geliebte und Gattinnen, Leute, die ihn als ihren Zahnarzt wiedererkennen, und viele andere, die nun Regress fordern. Er flüchtet nach Deutschland, wo er aufgrund der äußeren Umstände zum Nationalsozialisten wird. Eudora sucht ihn und macht ihn auf dem Reichsparteitag direkt hinter Hitler ausfindig. Sie flüchtet mit ihm zurück in die Vereinigten Staaten, wo beide als Nationalhelden gefeiert werden.
