1839: La Amistad ist ein spanisches Segelschiff, das als „Fracht“ etwa 40 Schwarzafrikaner an Bord mit sich führt, die auf dem Seeweg von einer kubanischen Stadt nach Spanien meutern und das Schiff in ihre Gewalt bringen. Sie töten die Besatzung bis auf zwei Angehörige, die sie nach Afrika zurückbringen sollen.
Knapp drei Monate später wird die beschädigte Amistad von einem Schiff der US-Küstenwache aufgebracht. Die Afrikaner werden als herrenloses Eigentum in den US-Staat Connecticut verschleppt. Nachdem sie dort angekommen sind, wird aus dem Drama ein Politikum, denn gleich mehrere Parteien beanspruchen das Schiff und die Sklaven: die überlebenden Seeleute Ruiz und Montes, die US-amerikanischen Kommandeure, die das Schiff in ihre Kontrolle gebracht haben, sowie die spanische Königin Isabella II.
Der junge Rechtsanwalt Roger Baldwin wird von zwei christlichen Abolitionisten (Kämpfern gegen die Sklaverei) engagiert, sich des Falles anzunehmen. Baldwin will den Prozess als einen Prozess über Eigentumsverhältnisse an landwirtschaftlichen Nutzmitteln (Sklaven) führen, während die Abolitionisten den Prozess aus Idealismus führen wollen. Baldwin versucht zu beweisen, dass die Afrikaner weder aus Spanien noch aus den USA kommen, sondern auf neutralem Boden gefangen und illegal in die Sklaverei verkauft wurden. Dabei lernt er deren Anführer Cinque kennen und erfährt, dass er zum Volk der Mende gehört.
Durch einen Dolmetscher erzählt Cinque, wie er in Afrika von anderen Afrikanern gefangen und an weiße Sklavenhändler verkauft wurde. Er berichtet ferner von den Grausamkeiten auf dem Schiff; eine Szene wird später von einem britischen Kapitän erklärt, der vor Gericht über den Sklavenhandel aussagt: Da die Schiffsführer nicht genug Proviant mitgenommen hatten, ertränkten sie fünfzig Afrikaner.
Nach einem ersten – für die Sklaven günstigen – Urteil legt der US-Präsident Martin Van Buren u. a. aus Furcht vor Schwierigkeiten mit den Südstaaten Berufung beim Obersten Gerichtshof ein. Dort werden die Sklaven durch den ehemaligen US-Präsidenten John Quincy Adams vertreten.
Schließlich wird die Berufung abgewiesen. In der Urteilsbegründung wird den Afrikanern das Recht auf gewaltsamen Widerstand gegen ihre widerrechtliche Versklavung zugesprochen. Sie werden freigelassen. Van Buren wird nicht wiedergewählt.
Der Film endet mit der Rückführung der Sklaven in ihre Heimatländer und der Zerstörung der berüchtigten Festung in Sierra Leone, die Ausgangspunkt der Verschiffung der Amistad-Verschleppten war. Cinque findet seine Frau und sein Kind nicht wieder, vermutlich sind sie versklavt worden.