Die Oakland Athletics sind nach einer durchwachsenen Saison in der Major League Baseball früh in den Playoffs gescheitert, die wenigen Topspieler des Clubs wechseln zur zahlungskräftigen Konkurrenz. Der ehrgeizige Teammanager Billy Beane, der vergeblich versucht, den Clubbesitzer und Geldgeber zu mehr Transferspielraum zu bewegen, merkt, dass der Verein in einer Sackgasse steckt. Gegen heftigen Widerstand der clubeigenen Scouts unter Wortführerschaft des erfahrenen Grady Fuson sowie des Trainers Art Howe beginnt Beane, mit Hilfe eines jungen Yale-Absolventen, dem Computernerd und Baseballfan Peter Brand, das Team auf Basis der damals in der Baseballszene verspotteten Sabermetrics, einem computergestützten Statistikverfahren, neu zu besetzen. Dabei verpflichten sie Spieler, die nach dem klassischen Auswahlverfahren nicht hoch bewertet wurden und deshalb günstig zu haben sind.
Zu Beginn der neuen Saison scheint es, als ginge der Plan nicht auf. Oakland verliert ein ums andere Spiel, die Medien fallen über Beane her und die vereinsinternen Kritiker scheinen Recht zu behalten. Trainer Howe ignoriert zudem die angedachten Aufstellungen Beanes, da er um seinen Ruf fürchtet, und setzt stattdessen auf die verbliebenen, alteingesessenen Spieler. Beane und Brand, zwischenzeitlich von Selbstzweifeln geplagt, halten eisern an ihrer Strategie fest, und schließlich verkauft Beane sogar einige Stammspieler, um Howe zu einem Wechsel der Aufstellung zu zwingen. Und tatsächlich beginnen die Athletics ihre Spiele nun zu gewinnen. Eine Erfolgsserie gipfelt gar in einem neuen historischen Ligarekord von 20 Siegen in Folge. Doch wie schon in der Vorsaison scheitert Oakland in der ersten Knockout-Runde.
Frustriert wähnt Beane seine Idee als gescheitert, doch seine Errungenschaften sind nicht unentdeckt geblieben. Der Besitzer der renommierten Boston Red Sox, der von Beanes Arbeit begeistert ist, bietet ihm den Posten des General Manager und ein astronomisches Gehalt an. Nach einer Phase der Besinnung lehnt Beane jedoch ab und entschließt sich, weiter für Oakland tätig zu sein.
Im Abspann wird erwähnt, dass die Red Sox auch ohne Beane das Moneyball-System adaptierten und so zum ersten Mal seit 86 Jahren die World Series gewinnen konnten.