Im Mittelpunkt der Handlung stehen die beiden Highschool-Außenseiter Seth und Evan. Der übergewichtige Seth und der schüchterne Evan sind seit Jahren befreundet, werden jedoch bald an verschiedenen Colleges studieren müssen, da nur Evan die Aufnahmeprüfung für das angesehene Dartmouth geschafft hat. Durch einen glücklichen Zufall wird Seth von seinem Schwarm Jules zu einer Party eingeladen, für die er Alkohol besorgen soll. Die beiden minderjährigen Freunde wenden sich daher an ihren gleichaltrigen Bekannten Fogell. Der linkische Brillenträger hat sich gerade einen nicht besonders geschickt gefälschten Führerschein besorgt, welcher ihn als angeblich 25-Jährigen namens McLovin ausweist, ein Vorname ist auf dem Führerschein nicht vorhanden.

Der Film beginnt mit einer Szene aus dem Jahr 1939 und zeigt von der US-Regierung durchgeführte Experimente, mit denen der Einfluss von Marihuana auf Menschen untersucht wird. Da die Testperson den Konsum sichtlich genießt und einen Vorgesetzten unter dem Einfluss der Droge in Rage versetzt, deklariert dieser die Droge als illegal. Vom Rückblick wechselt die Geschichte in die Gegenwart, zum Gerichtszusteller und starken Marihuanakonsumenten Dale Denton. Er besucht den Marihuana-Dealer Saul Silver und erhält von ihm eine seltene Marihuanasorte namens Ananas Express.

Evan Trautwig ist in seiner Heimatstadt Glenview, Ohio, ein aktiver Bürger und Filialleiter des örtlichen Costco-Marktes. Als der Nachtwächter des Costcos während seiner Schicht ermordet und enthäutet wird und die Polizei keine Hinweise findet, will Evan die Sache selbst in die Hand nehmen und den Mörder finden. So gründet er eine Nachbarschaftswache und kann drei Männer für sich gewinnen: Bob, der Vater einer Tochter im Teenageralter ist; Franklin, einen Highschool-Aussteiger, dessen Bewerbung als Polizist abgewiesen wurde; und Jamarcus, der sich vor kurzem scheiden ließ und Anschluss sucht.

Mac und Kelly Radner sind in Erwartung eines zweiten Babys und versuchen ihr Haus zu verkaufen, um so Geld für ein neues, größeres Haus zu bekommen. Das Paar Jessica und Eric Baiers zeigt sich sehr interessiert an dem Haus und schließt mit ihnen einen Escrow-Vertrag, nach welchem der Kauf erst nach einer Frist von 30 Tagen zustande kommt. Die Baiers planen deshalb, in der Zwischenzeit immer mal wieder vorbeizuschauen. Teddy Sanders organisiert mit Mitgliedern seiner ehemaligen Fraternity Delta Psi Beta ein Abendessen, bei welchem sich herausstellt, dass all seine Freunde etwas aus ihrem Leben gemacht haben und etwas erreicht haben. Nachdem Teddys bester Freund Pete einen Heiratsantrag erhält und zusagt und Teddy danach auch noch bittet auszuziehen, ist Teddy zutiefst betrübt.