Der in New York lebende, 15-jährige Peter Parker ist wie sein bester Freund Ned ein Außenseiter an der New Yorker Midtown High School. Einer der wenigen Lichtblicke an seiner Schule ist sein heimlicher Schwarm Liz, die Präsidentin des akademischen Zehnkampfteams dort, dem auch Peter angehört. Peter kann sich nur schwer auf den Unterricht und seine früheren Hobbys konzentrieren, weil er immerzu an die Geschehnisse in Deutschland denkt und sich Szenen des Kampfes auf seinem Laptop anschaut. Nachdem er als Spider-Man an der Seite von Tony Stark als Iron Man am Leipziger Flughafen gegen Captain Americas aufsässige Avengers vorgegangen war, hinterließ ihm Tony einen neuen Hightech-Spider-Man-Anzug, dessen viele Funktionen Peter nach und nach entdecken muss.

Im Jahr 1996 findet ein junger Mann am Strand unter Trommelgeräuschen ein Spiel mit der Aufschrift „Jumanji“, angelehnt an die Abschlussszene des gleichnamigen Vorgängerfilmes. Dieses Spiel fällt dem Jugendlichen Alex Vreeke in die Hände, der jedoch kein altmodisches Brettspiel spielen möchte, weil er seine Freizeit lieber an seiner Spielekonsole verbringt. Als er in der Nacht durch ein Geräusch geweckt wird, das von dem Spiel ausgeht, findet er beim Öffnen der Schachtel darin ein Steckmodul für seine Konsole und während des Spielens erscheint ein heller grüner Lichtblitz.

Nachdem es Scott Lang einst schaffte, den Subatomaren Raum wieder zu verlassen, tüfteln Hank Pym und seine Tochter Hope van Dyne an einem „Tunnel“, einem Weg, wie man diesen Raum betreten und wieder verlassen kann. Beide glauben, dass Hanks im Subatomaren Raum verschollene Frau Janet noch am Leben ist und wollen diese zurückholen. Scott konnte derweil nach den Geschehnissen in Deutschland mit den Regierungen aushandeln, dass er als Strafe nur zwei Jahre unter Hausarrest stehen muss, um so seine Tochter Cassie regelmäßig sehen zu können. Als er mit dieser zusammen in seinem Haus in San Francisco über eine selbstgebaute Konstruktion in den Garten rutscht, bricht er mit seiner Fußfessel durch den Zaun. Durch den dadurch ausgelösten Alarm wird das FBI unter der Leitung von Jimmy Woo zu seinem Haus gerufen, woraufhin sie dieses durchsuchen, um sicherzustellen, dass Scott keinen Kontakt zu Hank oder Hope hat. Als Scott später ein Bad nimmt, hat er eine Vision von Janet, die mit der jungen Hope spielt.

Nick Fury und Maria Hill begeben sich in das Städtchen Ixtenco in Mexiko, dessen Einwohner von einem energiereichen Zyklon berichtet haben, der ein Gesicht getragen haben soll und hier vieles zerstört hat. Eine unbekannte Person stößt zu ihnen, die ihnen hilft, die Kreatur zu bekämpfen.