Der Film beginnt mit einer Farbszene, in der man sieht, wie Leonard Teddy erschießt und dann ein Foto von der Leiche macht. Als Leonard das komplett entwickelte Polaroid in der Hand schüttelt, löst es sich langsam zu einem leeren Fotopapier auf (zu Beginn der Credits sieht man ein Polaroid, auf dem ein Mann, dem in den Kopf geschossen wurde, abgebildet ist), da diese spezielle Szene rückwärts abläuft. Der Film springt dann zum chronologischen Beginn der Geschichte – eine Schwarzweiß-Szene, in der Leonard in einem Motel aufwacht und ein Telefongespräch mit einem unbekannten Anrufer führt. Leonard erzählt dem Anrufer die Geschichte von Sammy Jankis. Sammy litt an anterograder Amnesie, wodurch er keine neuen Erinnerungen mehr speichern konnte. Zu dieser Zeit war Leonard Ermittler für Versicherungsbetrug, dessen Aufgabe es war herauszufinden, ob Sammys Zustand einer physischen Verletzung entsprang und somit von seiner Versicherung abgedeckt war.