Hintergrund ist das großstädtische Leben der Hauptstadt Mexikos im frühen 20. Jahrhundert. Eine hübsche und temperamentvolle junge Frau, Frida, erleidet einen tragischen Verkehrsunfall, der sie für lange Zeit ans Bett fesselt. Doch sie gibt sich nicht auf, sondern beginnt mit eisernem Willen aus der Bettlägerigkeit heraus zu malen. Ihre Träume, Sehnsüchte und insbesondere ihre Schmerzen verarbeitet sie in leidenschaftlichen, unverblümten Ölgemälden, durch deren aufrichtige Eindringlichkeit sie die Aufmerksamkeit und Liebe ihres späteren langjährigen Lebensgefährten und Ehemanns Diego Rivera gewinnt. Eine wildromantische Liebesgeschichte, in der Flirts und Seitensprünge beider Ehepartner breiten Raum einnehmen, entwickelt sich. Frida bändelt auch mit so illustren Persönlichkeiten wie Leo Trotzki an.

Wie González Iñárritus und Arriagas erster Film Amores Perros und der folgende Babel verwebt 21 Gramm drei Handlungsstränge miteinander: den von Cristina Peck und ihrer bei einem Verkehrsunfall umgekommenen Familie (Mann und zwei Töchter), den von Jack Jordan, dem fahrerflüchtigen Unfallverursacher und seiner Familie (Frau und zwei Kinder), und den des herzkranken Paul Rivers, der sich nach einer (im Weiteren schlecht verlaufenden) Herztransplantation von seiner Frau Mary trennt, um mit Cristina zusammenzuleben, der Witwe seines bei dem Unfall verstorbenen Herzspenders. Die Szenen des Films sind nicht in zeitlicher Folge montiert. Im Folgenden wird die Handlung weitgehend chronologisch wiedergegeben...

Der etwa neunzehnjährige Ennis Del Mar nimmt im Frühjahr 1963 eine Stelle bei einem Schafzuchtbetrieb am Brokeback Mountain in Wyoming an. Dort lernt er den wenig älteren Jack Twist kennen, der schon den zweiten Sommer dort arbeitet. Ennis und er ziehen mit einer Herde Schafe hinauf ins Gebirge, um die Tiere zu hüten. Das Verhältnis zwischen Ennis und Jack entwickelt sich im Laufe der Zeit zu einer Kameradschaft. Einer von ihnen kümmert sich um den Lagerplatz, während der andere tagsüber zwischen Weide und Lager pendelt und die Nacht bei den Schafen verbringt. Eines Abends ist Ennis zu betrunken, um den Rückweg zur Herde anzutreten, und bleibt deshalb im Lager. Jack legt sich in das einzige Zelt, und Ennis bleibt bei dem erlöschenden Feuer. In der Nacht fordert Jack den frierenden Ennis auf, mit in das Zelt zu kommen. Als sie nebeneinander liegen, zieht Jack im Halbschlaf Ennis’ Arm über seine Schulter;

Die beiden minderjährigen marokkanischen Brüder Ahmed und Yussef werden von ihrem Vater beauftragt, die Ziegenherde der Familie zu hüten. In der Wüste experimentieren die beiden aber viel lieber mit dem mitgegebenen Winchester-M70-Jagdgewehr, das die Herde vor Angriffen von Schakalen schützen soll. Der Vater hat die Waffe seinem Nachbarn Hassan abgekauft, der sie einst von einem japanischen Jäger geschenkt bekommen hatte. Ahmed und Yussef wollen die Reichweite der Büchse austesten, mit der man sein Ziel angeblich aus drei Kilometer Entfernung treffen kann. Der jüngere Yussef zielt gedankenlos auf einen herannahenden Bus, der weiter unten im Tal mit westlichen Touristen unterwegs ist.

Ein junger aufstrebender Politiker und ein Washingtoner Enthüllungsreporter finden sich mitten im Epizentrum einer Reihe von Morden wieder, die nur scheinbar nichts miteinander zu tun haben. Der republikanische Kongressabgeordnete Stephen Collins ist Hoffnung und Zukunft seiner Partei – ein aussichtsreicher und ehrenhafter Newcomer. Er hat unter anderem den Vorsitz des Komitees für die Überwachung der Verteidigungsausgaben und geht dabei aggressiv gegen die Firma PointCorp vor, ein privates Sicherheitsunternehmen, das im Begriff ist, lukrative Staatsaufträge im Bereich der öffentlichen Sicherheit zu erhalten.

Die Nachricht vom Tod des Millionärs Ernesto Martel lässt bei dem blinden Drehbuchautor und früheren Filmregisseur Harry Caine die Erinnerung an die Vergangenheit wieder aufleben. Als der junge Dokumentarfilmer Ray-X auftaucht und mit Harrys Hilfe einen Film drehen möchte, reagiert dieser abweisend. Seine ihn pflegende Ex-Freundin und Agentin Judit lehnt das gut dotierte Angebot ab, als sich herausstellt, dass es sich bei dem jungen Mann um Ernesto Martels Sohn handelt. Als Harrys Ziehsohn Diego nach einem versehentlich eingenommenen Drogencocktail im Krankenhaus landet, beschließt Caine, sich den dunklen Geheimnissen seiner Vergangenheit zu stellen.

Der Ort der Handlung ist Barcelona. Der Protagonist Uxbal lebt in beengten Verhältnissen getrennt von seiner Frau Marambra. Diese hat sexuelle Kontakte zu Uxbals Bruder, der als Subunternehmer im Baugewerbe gut verdient. Uxbal sorgt allein auf liebevolle Weise für seine schulpflichtigen Kinder Ana und Mateo. Ein weiteres soziales oder familiäres Umfeld besteht nicht, Uxbal wuchs als Waise auf. Geld verdient er, indem er den illegalen Straßenverkauf gefälschter Markenware durch einen afrikanischen Hehlerring organisiert und das absichert, indem er einen Polizisten besticht. Seine (vermeintliche) Fähigkeit, mit Toten Kontakt aufnehmen zu können, lässt er sich von den Hinterbliebenen auf Totenfeiern und Beerdigungen bezahlen.

Der Journalist und alleinerziehende Vater Benjamin Mee lebt mit seinen beiden Kindern, der 7-jährigen Rosie und dem 14-jährigen Sohn Dylan in der Stadt. Seine Frau, die Mutter der beiden Kinder, ist vor kurzem verstorben und Benjamin trauert noch immer sehr. Als der künstlerisch begabte Dylan nach mehreren Vergehen der Schule verwiesen wird, wünscht sich Benjamin einen Neuanfang und sucht für sich und seine Kinder ein neues Zuhause. Er besichtigt ein Haus mit riesigem Grundstück fernab des gewohnten städtischen Umfelds. Als er erfährt, dass es sich um einen privaten Zoo handelt, der sich aus immer knapper werdenden Mitteln einer Stiftung finanziert, entscheidet er sich entgegen einer ersten Reaktion für den Kauf und den Versuch den Tierpark, auch durch den nötigen Einsatz eigener Mittel, weiterzubetreiben und für den Publikumsverkehr wiederzueröffnen. Die kleine Rosie ist von dieser Idee sofort begeistert.

Der Film thematisiert eine Randepisode der Botschaftsbesetzung in Teheran Ende 1979 und der daran anschließenden Geiselnahme von 52 Botschaftsmitarbeitern durch iranische Studenten. Anlass der Besetzung war die Weigerung der US-amerikanischen Regierung unter Jimmy Carter, den sich in den Vereinigten Staaten zur Behandlung seiner Krebserkrankung aufhaltenden Mohammad Reza Schah Pahlavi an die im Zug der Islamischen Revolution von Ayatollah Khomeini etablierte Regierung auszuliefern. Neben dem Hauptproblem – den 52 Geiseln in der Hand der iranischen Botschaftsbesetzer und, allgemein, der stark antiamerikanisch aufgeladenen Stimmung im Iran – stellen sich für die US-Behörden weitere, kleinere Probleme, insbesondere die Evakuierung weiterer, noch im Land verbliebener US-amerikanischer Staatsbürger.

Der Film beginnt mit einem Werbeclip der Firma Stratton Oakmont, in dem Werte wie Integrität, Seriosität und Stabilität vorgegaukelt werden. Ein Schnitt zeigt die Realität: Im Büro wird ein Zwergenwerfen veranstaltet. In einer Rückblende erinnert sich Jordan Belfort, der aus einfachen Verhältnissen stammt, an seine Karriere. New York, Mitte der 1980er Jahre: Der junge und ehrgeizige Belfort beginnt im Traditionsbankhaus L.F. Rothschild als Telefonakquisiteur für die Wall Street-Börsenmakler der Firma. Er wird vom exzentrischen Mark Hanna unter die Fittiche genommen. Dieser klärt ihn schnell darüber auf, dass es nicht um das Wohl der Klienten gehe, sondern vor allem darum, über Provisionen selbst schnell reich zu werden. Außerdem führt ihn Hanna in die Welt der Drogen und der Prostitution an der Wall Street ein.

In der abgelegenen Siedlung Loup im Mittleren Westen der USA haben drei Frauen wegen der harten Lebensbedingungen den Verstand verloren. Die ledige, fromme Farmerin Mary Bee Cuddy erklärt sich bereit, sie zu der Pfarrei einer Methodistengemeinde nach Iowa zu bringen, wo sie vielleicht geheilt werden können. Für die lange gefährliche Reise holt sie sich mangels Alternativen Hilfe von einem gealterten Tagedieb, der sich George Briggs nennt. Dieser hat eine Farm, deren Besitzer sich im Osten auf Brautschau befand, an sich gebracht und sollte deshalb gehängt werden. Cuddy rettet ihn vor dem sicheren Tod.

Im 24. Jahrhundert verwaltet und erschließt die Homestead Company außerirdische Kolonien und organisiert interstellare Passagen für Auswanderer. Eines ihrer Raumschiffe, die durch den Autopiloten gesteuerte Avalon, befindet sich mit 5.000 in Tiefschlaf versetzten Passagieren mit halber Lichtgeschwindigkeit auf dem Weg zur Kolonie-Welt Homestead II.

1638 in Portugal. Die beiden jungen Jesuiten Sebastião Rodrigues und Francisco Garupe reisen gemeinsam nach Japan, um Sebastiãos ehemaligen Mentor Cristóvão Ferreira ausfindig zu machen. Gerüchten zufolge soll Ferreira der Apostasie verfallen sein. Beide weigern sich, dies zu glauben. Mit Hilfe des verstoßenen Konvertiten Kichijiro segeln sie heimlich nach Japan und werden in dem Dorf Tomogi von einer im Untergrund lebenden christlichen Gemeinde empfangen. Ohne Priester wird dort nur das Sakrament der Taufe weitergegeben. Die Priester erfahren, dass in Japan Inquisitoren auf Christen ein Kopfgeld ausgesetzt haben. Zunächst verstecken sie sich in einer Hütte, werden aber von Bewohnern aus einem anderen Dorf entdeckt und reisen dorthin, um den Glauben zu verbreiten. Sie erfahren, dass Kichijiros gesamte Familie getötet wurde und er nur überlebte, weil er vor seinen Verfolgern dem Christentum abschwor.

Der irischstämmige Kriegsveteran Frank Sheeran arbeitet während der 1950er Jahre als Lastwagenfahrer und bessert sich sein Gehalt auf, indem er illegal einen Teil seiner Fleischladung an die Mafia verkauft. Dies führt dazu, dass Frank eines Tages wegen Diebstahls angeklagt, von dem Anwalt William „Bill“ Bufalino vertreten und dank dessen Cleverness freigesprochen wird. Wenig später stellt Bill Frank seinem Cousin Rosario „Russell“ Alberto Bufalino vor, dem Oberhaupt einer im Nordosten von Pennsylvania aktiven Mafiafamilie.