In der kanadischen Gemeinde Sam Dent kommt eines Tages der Schulbus von der Straße ab, fährt auf einen zugefrorenen See, bricht ein und versinkt. Nur die Fahrerin Dolores und die älteste Schülerin Nicole Burnell überleben. Mit einem Schlag hat die Gemeinde fast alle ihre Kinder verloren. Der Familienvater Billy Ansel, der es sich zur Gewohnheit gemacht hatte, täglich eine Weile hinter dem Bus herzufahren und dabei seinen eigenen Kindern auf der Rückbank des Busses zuzuwinken, wird ein hilfloser Zeuge dieser Tragödie.

Der Gejagte beginnt mit einem Voice-over von Rolfe Whitehouse, der von der „Betrübnis“ (engl. Affliction) berichtet, die das spurlose Verschwinden seines Bruders Wade und die vorausgegangenen Ereignisse bei den Hinterbliebenen ausgelöst haben. Wade Whitehouse ist der örtliche Sheriff im Städtchen Lawford im amerikanischen Bundesstaat New Hampshire. Nach der Trennung von seiner Ehefrau Lillian hat er sich von seiner Tochter Jill entfremdet. Er hat ein gespaltenes Verhältnis zu seinem herrschsüchtigen Vater; zu seinen Geschwistern, die von Lawford weggezogen sind, hat er nur sporadischen Kontakt. Sein Arbeitgeber, der korrupte Stadtrat Gordon LaRiviere, verhehlt nicht, dass er Whitehouse in der Hand hat und jederzeit fallen lassen kann. Zudem hat Whitehouse ein Alkoholproblem, mit dem er seine isolierte soziale Stellung und sein beschädigtes Selbstbild kompensiert, und das ihn mitunter ausfällig werden lässt. Nur zu der Kellnerin Margie hat er eine von Offenheit und Wärme geprägte Beziehung.

Der Teenager Charlie Bartlett entstammt einem vermögenden Haus. Er wird aus einer Privatschule hinausgeworfen. Seine Mutter Marilyn findet keine private Schule mehr, die bereit wäre, ihn aufzunehmen. Danach geht er in die von dem unter einem Alkoholproblem leidenden Geschichtslehrer Gardner geführte Schule, wo er zuerst als unangepasst gilt. Charlie beginnt, seinen Mitschülern Ratschläge zu erteilen und ihnen Medikamente zu verkaufen, die er sich selbst unter Vorwänden von seinem Psychiater verschreiben lässt, wonach er als Psychiater der Schule gilt und beliebt wird. Später befolgt er auch die Ratschläge selbst und baut eine Liebesbeziehung mit Susan, der Tochter des Schuldirektors, auf.

In einem New Yorker Altersheim lebt der Auschwitz-Überlebende Max Rosenbaum zusammen mit dem an Demenz erkrankten Zev Guttman. Max hat Zev bereits öfter daran erinnert, dass ihre Familien in Auschwitz von dem ehemaligen Blockführer Otto Wallisch, welcher unter falschem Namen nach Amerika auswanderte, ermordet wurden. Max überzeugt Zev davon, den Tod ihrer Familien zu rächen, indem Zev den Blockführer findet und tötet. Nachdem Max die Adressen von vier Männern herausgefunden hat, welche zur Beschreibung von Wallisch passen könnten flüchtet Zev aus dem Altersheim und startet seinen Auftrag. Er kauft sich eine Pistole und sucht den ersten Rudy Kurlander auf seiner Liste auf.