Wenige Tage, nachdem John Wick den russischen Mafiaboss Viggo Tarasov und dessen Sohn Iosef getötet hat, findet John heraus, dass sich sein Ford Mustang in der Werkstatt von Abram Tarasov befindet, wo dessen Leute gestohlene Autos zerlegen und die Einzelteile weiterverkaufen. Tarasov ist der Bruder von Viggo und der Onkel von Iosef. John nimmt sein Fahrzeug wieder an sich und tötet dabei zahlreiche Männer Tarasovs. Anschließend sucht er Tarasov auf und bietet ihm Frieden an, den dieser akzeptiert.

Baltimore, Anfang der 1960er Jahre: Die alleinstehende Elisa lebt über einem wenig besuchten Kino in der Innenstadt. Als Kleinkind wurde sie im Wasser am Flussufer ausgesetzt und wuchs als Waise auf. Sie ist stumm und kommuniziert durch Gebärdensprache mit ihrer Umwelt. Sie geht einem Job als nächtliche Reinigungskraft im Occam Aerospace Research Center nach, einem geheimen Labor der US-Regierung. Ihre einzigen Freunde sind ihr schwuler Nachbar Giles, ein alternder Plakatkünstler und Katzenliebhaber, und ihre resolute und geschwätzige Arbeitskollegin Zelda, die für sie oft als Übersetzerin agiert.

Nachdem John Wick Santino D’Antonio im Continental getötet hat, befindet er sich auf der Flucht durch New York. Da ein Kopfgeld in Höhe von anfänglich 14 Millionen US-Dollar auf ihn ausgesetzt wurde und er durch den Mord an D’Antonio sämtliche Privilegien, die ihm als Mitglied des Continentals gewährt worden waren, verwirkt hat, versucht er nun, aus New York City zu entkommen. Er erreicht die Stadtbibliothek und holt eine Kruzifixkette mit einem „Wechsel-Medaillon“ aus einem versteckten Buch. In der Bibliothek wird John von einem Attentäter bereits vor der ihm gewährten Frist angegriffen, den er aber, wenn auch schwer verletzt, bezwingen kann. John eilt zu einem bekannten Arzt, der seine Verletzung behandelt. Punkt 18 Uhr wird er „exkommuniziert“, und sämtliche Killer der Stadt machen Jagd auf ihn.