Detroit in der Zukunft. OCP steht am Rande des Bankrotts, besonders da der Bau von Delta City immer noch verzögert wird. Ein japanischer Konzern, der große Anteile an OCP aufgekauft hat, will das Projekt ebenfalls vorantreiben; beide Parteien schicken ihre Handlanger, um die arme Bevölkerung aus Old Detroit zu vertreiben: der japanische Konzern einen Ninjaroboter, OCP die brutale Söldnertrupper „Rehabilitators“ (kurz die „Rehabs“ genannt).

Jack Crow und sein Partner Montoya sind Anführer einer Gruppe von professionellen Vampirjägern. Als der mächtige Vampir Valek deren Team tötet, ist Crow auf Rache aus. Als er bei der Vernichtung seines Teams im Motel von Valek mit seinem Namen angesprochen wurde, weiß Crow jetzt, dass es einen Verräter geben muss. Von Kardinal Alba erfährt er zudem, dass Valek plant, eine Reliquie zu stehlen, die ihn befähigt, auch tagsüber tätig zu werden.