Vor 20 Jahren wurde Laurie Strode von ihrem psychopathischen Bruder Michael verfolgt und beinahe getötet. Unter ihrem neuen Namen Keri Tate lebt sie zusammen mit ihrem 17-jährigen Sohn John als Schuldirektorin der Elite-Schule „Hillcrest“ in Kalifornien. Aufgrund der verstörenden Ereignisse in ihrer Vergangenheit leidet sie an Angstzuständen, Alpträumen sowie Alkohol- und Medikamentensucht. Zwei Tage vor Halloween bricht Michael in das Haus seines bereits verstorbenen Psychiaters Samuel Loomis ein und tötet die dort lebende Krankenschwester sowie zwei Nachbarn, die ihr zu Hilfe kommen. In einem Aktenschrank findet er Dokumente, die den Aufenthaltsort seiner Schwester verraten. Er entwendet ein Auto und fährt von Illinois nach Kalifornien.

Der Börsenmakler Ryan Turner hat neben der Beziehung zu seiner Freundin Cindy Styne, einer Journalistin, noch ein Verhältnis mit der Frau des Verlegers Donald Simpson. Simpson merkt dies und verleitet Turner aus Rache zu einem Insidergeschäft. Er lässt die versprochene Transaktion platzen, nachdem Turner Geld seiner Kunden investiert hat. Wegen der verlorenen Gelder verliert Turner seine Arbeit. Cindy verlässt ihn für einen neuen Liebhaber, dem sie nach Brasilien folgt. Turner übernimmt, zunächst widerstrebend, die Kolumne Cindys, in der Anfragen der Ratsuchenden beantwortet werden, weil sich ihm in der Situation keine andere Einnahmequelle bietet. In dieser Rolle ist er so erfolgreich, dass die Medien Styne interviewen wollen.

Die 16-jährige Cady Heron verbrachte ihr bisheriges Leben bei ihren Eltern, die Zoologen sind, in Afrika und hatte dort Hausunterricht sowie zahlreiche Freunde. Nachdem ihre Mutter das Angebot einer Stelle an der Northwestern University erhält, zieht Cady mit ihrer Familie nach Evanston, Illinois und muss nun zum ersten Mal in ihrem Leben eine öffentliche Schule besuchen. Ihre ersten Freunde an der neuen Schule, der North Shore High School, sind der offen homosexuelle und partout nicht einzuschüchternde Damian und die künstlerisch begabte sowie schlagfertige Janis. Die beiden weisen die angesichts des neuen Umfeldes und der ungewohnten Gesellschaft schüchterne Cady in die Welt der durchschnittlichen amerikanischen High School ein, unter anderem in die an ihrer Schule klar unterteilten Gruppen (z. B. „Sportler“, „Coole Asiaten“, „Burnouts“ etc.).

Die zwei langjährigen Freunde Justin, ein nicht gerade erfolgreicher Videospieldesigner, und Ryan, ein ehemaliger College-Quarterback, erinnern sich an ihren einst geschlossenen Pakt: Wenn sie es nicht „geschafft“ haben in Los Angeles, bevor sie 30 Jahre alt sind, ziehen beide wieder zurück in ihre Heimat nach Columbus, Ohio. Als die beiden eine Bar verlassen, wird ihr Auto von einem Fahrzeug voller Albaner gerammt. Durch Einschüchterung und Muskelspiel bringen diese die beiden dazu, nichts weiter zu unternehmen.