Sherman Klump ist ein stark übergewichtiger, aber beliebter Professor. Eines Tages lernt er die Professorin Carla Purty kennen und beschließt abzunehmen. In derselben Zeit wird er beauftragt, ein Mittel zur Unterstützung der Gewichtsabnahme zu entwickeln. Sein Dekan Richmond will Ergebnisse sehen, um von Unternehmer Harlan Hartley eine Förderung zu erhalten. Klump testet das Mittel an sich selbst. Das Mittel verwandelt Klump in Buddy Love, einen schlanken, aber überheblichen Mann. Carla lernt ihn in dieser Gestalt kennen, ohne zu wissen, dass er der verwandelte Klump ist. Zuerst ist sie von ihm fasziniert.

Howard Brackett, ein Lehrer für englische Literatur, ist mit seiner Kollegin Emily verlobt und führt mit ihr ein ruhiges Leben in Indiana. Eines Tages wird Cameron Drake, ein ehemaliger Schüler Bracketts, der in Hollywood zum Star geworden ist, für den Oscar als bester Schauspieler für seine Darstellung eines homosexuellen Soldaten nominiert. Bei der Verleihung des Preises, die sich alle Bewohner seines Heimatortes voller Stolz im Fernsehen ansehen, dankt Drake in seiner Rede seinem Lehrer Brackett und behauptet am Ende, dieser sei schwul. Bracketts Eltern, Freunde und natürlich auch seine Verlobte sind schockiert, doch keiner so sehr wie er selbst.

Der erfolgreiche New Yorker Schriftsteller Melvin leidet an Zwangsneurosen. In Restaurants nimmt er immer sein eigenes Plastikbesteck mit, zum Händewaschen benutzt er jedes Mal ein neues Stück Seife, und auf Pflasterfugen zu treten, ist tabu. Seinen Mitmenschen gegenüber verhält er sich grob und unsensibel. Darüber hinaus neigt er zu herablassenden und beleidigenden Äußerungen, was ihn allgemein unbeliebt macht. Gegenüber seinem homosexuellen Nachbarn Simon und dessen schwarzem Freund Frank äußert er sogar schwulenfeindliche und rassistische Sprüche. Der einzige Mensch, der ihm Paroli bieten kann und mit ihm einigermaßen zurechtkommt, ist die Kellnerin Carol, die ihn in seinem Stammrestaurant bedient. Sie ist alleinerziehende Mutter eines asthmakranken Jungen. Wegen des Gesundheitszustands ihres Sohnes Spencer kann Carol eines Tages nicht mehr Melvins Essen servieren.

Los Angeles 1962: Während der Kubakrise sucht der Wissenschaftler Calvin Webber mit seiner hochschwangeren Frau Helen in einem selbstgebauten Atombunker unter seinem Haus Schutz, als zufällig ein Flugzeug über ihrem Haus abstürzt. Das Haus wird zerstört, die Temperatursensoren schmelzen. Er glaubt daraufhin, ein Atomkrieg habe begonnen, und verschließt den Bunker mit einem Zeitschloss für 35 Jahre. Im Bunker ist das gesamte Haus nachgebaut, es gibt ein Becken, in dem Fische gezüchtet werden, Schiffsbatterien liefern Strom, und in einer Art „Supermarkt“ sind die Vorräte gelagert.

Ein geheimes Labor in der Arktis wird von einem mysteriösen Flugapparat mit einem riesigen Magneten gestohlen. Die Geheimorganisation „Anti-Verbrecher-Liga“ (AVL) will verhindern, dass das mit dem Labor entwendete Serum PX-41, die jede Lebensform in aggressive violette Fressmaschinen verwandelt, in die falschen Hände gerät. Der ehemalige Superschurke Gru lebt in seiner Villa ein ruhiges Leben mit seinen drei Adoptivtöchtern Margo, Edith und Agnes sowie mit zahlreichen Minions, seinen kleinen, gelben Helfern. Sein Leben nimmt eine plötzliche Wendung, als die quirlige Agentin Lucy Wilde ihn entführt und ins Hauptquartier der AVL bringt. Dort bittet ihn der AVL-Direktor Silas Ramspopo darum, sie bei der Suche nach dem Dieb des PX-41 Serum zu unterstützen.