Das Ehepaar Gabe und Judy Roth, er ein Schriftsteller und Professor für Literatur an der New Yorker Columbia University, sie eine Redakteurin eines Kunstmagazins, fällt aus allen Wolken, als ihre besten Freunde Sally und Jack ihnen eröffnen, dass sie sich trennen werden. Da die Trennung anscheinend in gegenseitigem Einvernehmen erfolgt, haben Gabe und Judy damit zunächst größere Schwierigkeiten als das betroffene Paar selbst.

Im Jahr 2027: Seit über 18 Jahren wurde aus unklaren Gründen kein einziger Mensch mehr geboren, der Untergang der menschlichen Spezies ist wahrscheinlich nicht mehr aufzuhalten. Die Welt ist von Gewalt und Chaos geprägt; Umweltzerstörung, Terrorismus, Hysterie und staatliche Unterdrückung bestimmen das alltägliche Bild. Der Ort der Handlung ist Großbritannien, das sich vom Rest der Welt abgeschottet hat und versucht, als Polizeistaat die Kontrolle zu behalten. Ausländische Flüchtlinge werden rigoros verfolgt, eingesperrt und in ghettoartige Aufnahmelager abgeschoben. Diese Praxis wird von terroristischen Untergrundorganisationen wie den Fishes (englisch für Fische) bekämpft.

Der US-Marshal Edward „Teddy“ Daniels untersucht im Jahr 1954 mit seinem Partner Chuck Aule das Verschwinden der Patientin Rachel Solando aus dem Ashecliffe Hospital für psychisch gestörte Schwerverbrecher, das auf der (fiktiven) Insel Shutter Island vor der Küste von Massachusetts liegt. Während ein Hurrikan heraufzieht, der eine Rückkehr auf das Festland zunächst unmöglich macht, verfestigt sich bei Daniels der Verdacht, dass auf der Insel geheime Experimente an Patienten durchgeführt werden. Er wird von Albträumen und Halluzinationen geplagt, die sich vor allem um seine verstorbene Ehefrau und Erinnerungen an seine Zeit als US-Soldat im Zweiten Weltkrieg drehen, in dem er an der Befreiung des KZ Dachau beteiligt war.

Nach dem Erscheinen eines mysteriösen, wabernden Lichtes beginnt der Film mit der Darstellung einiger Szenen aus der Kindheit der späteren Mrs. O’Brien. Die Darstellung der Lichterscheinung sowie Szenen aus Fantasiewelten dienen in der Folge als Verbindung verschiedener Erzählzeiten und Handlungsstränge. Die Handlung wird einige Jahre später im US-amerikanischen Texas fortgesetzt. Dort erhält Mrs. O’Brien – nunmehr Ehefrau und Mutter dreier Söhne – ein Telegramm, das sie vom Tod ihres 19-jährigen Sohnes R. L. im Rahmen eines Militäreinsatzes unterrichtet. Die Nachricht stürzt sie, ihren Ehemann und die verbliebenen Söhne in tiefe Trauer. Der älteste Sohn Jack verarbeitet dieses Trauma nicht und muss noch im Erwachsenenalter, als erfolgreicher Architekt in der Stadt Houston, jeden Tag an seinen verstorbenen Bruder denken.