Die Handlung spielt in der Gegenwart der 1970er Jahre. Am „Institut für Kybernetik und Zukunftsforschung (IKZ)“ wurde ein Supercomputer namens Simulacron-1 entwickelt, der imstande ist, eine Kleinstadt zu simulieren. Diese Simulation läuft rund um die Uhr und wird von „Identitätseinheiten“ bevölkert, die in etwa dasselbe Leben führen wie normal lebende Menschen und ein Bewusstsein besitzen. Außer einer einzigen „Kontakteinheit“ weiß keiner der simulierten Menschen, dass ihre Welt eine Simulation bzw. ein Simulakrum ist.

Der Film spielt zwei Monate nach den Ereignissen in Guardians of the Galaxy. Die Guardians haben auf dem Heimatplaneten der Sovereigns, einer selbst-perfektionierten Rasse, den Auftrag angenommen, deren geheiligte Energiezellen vor einem energiefressenden Monster, dem Abilisken, zu schützen. Dafür erhalten sie im Austausch Gamoras Schwester Nebula, die von den Sovereigns gefangen wurde und auf die ein Kopfgeld ausgesetzt ist. Sie führen den Auftrag erfolgreich aus, doch überflüssigerweise stiehlt Rocket heimlich einige der Energiezellen.