Selene ist ein Vampir, eine „Todeshändlerin“, die seit Jahrhunderten Jagd auf Werwölfe (Lykaner) macht und sie vernichtet. Durch Zufall entdeckt sie das Interesse der Lykaner an einem einzelnen Menschen, dem Assistenzarzt Michael Corvin. Obwohl Kraven, der derzeitige Anführer der Vampire, diesem Umstand keine Bedeutung zumisst und sich ganz auf die bevorstehende Erweckung eines der alten Vampirfürsten konzentriert, rettet Selene Michael vor den Werwölfen. Sie kann jedoch nicht verhindern, dass er von Lucian, dem totgeglaubten Anführer der Lykaner, gebissen wird.

Der Boxtrainer Frankie Dunn hat es mit seinen Schützlingen noch nie zu einem großen Titel geschafft, obwohl er dafür durchaus das Potenzial hätte. Doch ihm geht es nicht um schnelle Erfolge, sondern um handwerklich perfekte Arbeit, weshalb viele seiner Boxer früher oder später zu anderen Managern wechseln. Im Laufe des Films stellt sich heraus, dass Frankie außerdem eine Tochter hat, der er regelmäßig schreibt, doch sie verweigert die Annahme seiner Briefe. Als regelmäßiger Kirchgänger befasst er sich auch mit theologischen Fragen und provoziert den Pfarrer mit seinen eigenwilligen Ansichten.

Die ehrgeizige Anwältin Erin Christine Bruner übernimmt die Verteidigung des Priesters Richard Moore. Dieser wird beschuldigt, durch den Exorzismus an der 19-jährigen Studentin Emily Rose fahrlässig deren Tod verursacht zu haben. Die Aussagen der Zeugen, mit denen im Gerichtsprozess das Geschehen rekonstruiert werden soll, werden in Rückblenden visualisiert.

Die blutsaugende „Todeshändlerin“ Selene und ihr Gefährte, der Werwolf-Vampir-Hybride Michael Corvin, befinden sich seit den Geschehnissen in der Unterwelt von Budapest, als sich Selene von ihrem Clan lossagte und dessen Anführer Viktor tötete, auf der Flucht vor Marcus, dem mächtigsten Vampirfürsten. Der Urvater aller Vampire wurde eher zufällig erweckt, als das Blut eines lykanischen Handlangers in sein Grab tropfte. Michael lernt auf seiner Flucht zunehmend mehr über seine neue Existenz und die damit verbundenen Kräfte; er nimmt es sogar mit Marcus auf, als dieser sie aufspürt, und entkommt durch Selenes Hilfe. Gerade noch rechtzeitig kann Michael einen sicheren Unterschlupf finden, denn das Licht der aufgehenden Sonne droht Selene zu töten; in ihrem Versteck finden die beiden Gejagten Zeit für eine romantische „Nacht“.

Michael und Jenna scheinen das perfekte Paar abzugeben: Sie sind seit drei Jahren zusammen, und nun, da Jenna schwanger ist, planen sie, in ein eigenes Haus zu ziehen. Darüber hinaus hätten es Jennas Eltern sehr gern, wenn die beiden heiraten würden. Darauf angesprochen, schiebt Michael jedoch sein gewaltiges Arbeitspensum und Jennas Dissertation als Gründe vor, weswegen die Hochzeit noch eine Weile verschoben werden müsste. In Wahrheit jedoch ist er in eine Sinnkrise geraten, weil er glaubt, sein ganzes weiteres Leben schon vor sich zu sehen: langweilig, spießig und ohne jegliche Überraschung.

Stevenson ist Stammgast im Jitters, dem Café von Bradley Smith. Bei einem Softball-Spiel auf dem Sportplatz trifft er Bradley und seine Frau Kathryn, mit der dieser seit über sechs Jahren verheiratet ist. Nach dem Spiel gehen sie gemeinsam ein Bier trinken und treffen dabei auf Jenny, eine Spielerin der gegnerischen Mannschaft. Bradleys Frau Kathryn verliebt sich in Jenny, was Stevenson sofort auffällt; doch Bradley bemerkt davon nichts und glaubt auch weiterhin eine glückliche Ehe zu führen. An Kathryns Geburtstag schenkt ihr Bradley einen Hund, obwohl sie Hunde hasst; zudem kann er nicht ihre Augenfarbe nennen, als sie ihn danach fragt. Sie entscheidet sich noch am Abend Bradley zu verlassen und zu Jenny zu ziehen.

Der Film erzählt die Geschichte des Ursprungs der Lykaner. Lucian ist der erste Lykaner, der von einer Werwölfin geboren wurde. Seine Verwandlung in einen Werwolf wird nicht durch den Mond beeinflusst, sondern er ist in der Lage, sie bewusst durchzuführen. Viktor, einer der drei Ältesten unter den Vampiren, lässt Lucian in seinem Konvent aufwachsen. Er wird jedoch wie ein Tier gehalten und muss ein Dornenhalsband tragen, das ihn bei einer eigenmächtigen Verwandlung töten würde. Viktor erschafft weitere Werwölfe, das Volk der Lykaner, die als Sklaven für seine eigene Rasse dienen. Währenddessen verüben „wilde“ Werwölfe, die umgewandelten Opfer von William, dem ersten Werwolf, aus den Wäldern heraus Übergriffe auf menschliche Siedlungen.

Am Tag der Aufnahmeprüfung stehen etliche potentielle Schüler vor den Türen der High School of Performing Arts in New York. Alle möchten einen begehrten

Mick Haller ist kein typischer Rechtsanwalt. Statt in einem gediegenen Büro wickelt der Strafverteidiger seine Geschäfte auf dem Rücksitz seiner Lincoln-Town-Car-Limousine ab. In diesem Auto chauffiert ihn sein Fahrer in Los Angeles von Gerichtssaal zu Gerichtssaal, wo Haller sein Geld damit verdient, günstige Deals für Drogendealer, Prostituierte und andere Klienten auszuhandeln. Dabei bewegt er sich, wie schon zu Anfang des Films in mehreren Szenen eindrücklich dargestellt wird, geschickt in der Grauzone zwischen Legalität und Trickbetrug, zumeist im Interesse seiner Klienten, immer jedoch auf der Jagd nach der nächsten fetten Beute.

Nach den Ereignissen von Underworld: Evolution haben die Menschen entdeckt, dass sich zwei Mutationen des Homo sapiens entwickelt und jahrhundertelang unentdeckt auf der Erde gelebt haben. Es beginnt eine kriegerische Säuberungsaktion der Menschen gegen Vampire und Lykaner (Werwölfe), die mit deren beinahe vollständiger Auslöschung endet. Auf der Flucht wird Selene mit Michael gefangen genommen und kryokonserviert.

Nach 28 Jahren im Gefängnis wird Val von seinem besten Freund Doc abgeholt. Beide beschließen, abends die Entlassung zu feiern. Als Val sich am Waschbecken frisch macht, zieht Doc eine Pistole, versteckt sie aber sofort wieder – von Val unbemerkt. Val war Mitglied einer Verbrecherbande, die bei einer Schießerei versehentlich den Sohn des Gangsterbosses Claphands tötete. Val übernahm die Verantwortung für den Tod und verriet 28 Jahre lang niemanden. Von den alten Kumpanen haben alle bis auf Doc den Kontakt zu ihm abgebrochen.

Zu Beginn öffnet Adaline Bowman in der Arbeit eine Schachtel mit Filmrollen, eine davon erzählt ihre Vergangenheit. Sie wurde am 1. Januar 1908 in San Francisco geboren und lernte später einen Ingenieur der Golden Gate Brücke kennen und lieben. Nach der Hochzeit bekommen sie eine Tochter – Flemming. Durch einen tragischen Unfall auf der Baustelle wird sie früh Witwe. Eines Nachts während einer Autofahrt im Jahr 1937 verliert die inzwischen 29-Jährige im außergewöhnlichen Schneetreiben die Kontrolle über ihren Wagen und stürzt mit dem Fahrzeug in einen kleinen Teich. Sie verliert das Bewusstsein und ihr Herz hört im eiskalten Wasser auf zu schlagen. Als ein Blitz in den Teich einschlägt, wird die junge Frau wiederbelebt. Fortan altert Adaline Bowman nicht mehr.