Die Handlung des Films beginnt im Jahr 2035. Durch eine Virus-Pandemie in den Jahren 1996 und 1997 sind über fünf Milliarden Menschen gestorben, nur knapp ein Prozent der Menschheit hat die Katastrophe überstanden. Die Überlebenden haben sich unter die Erde zurückgezogen, wo sie, abgeschottet von der Außenwelt, unter erbärmlichen Umständen leben. Wissenschaftler versuchen, durch die Einsätze „Freiwilliger“ mehr über das Virus zu erfahren.

Mitten unter den Menschen bewegen sich Engel. Diese sind unsichtbar, können sich aber, wenn sie es wollen, auch sichtbar machen. Seth ist einer von ihnen in Los Angeles. Die komplett in schwarz gekleideten Engel sehen wie Menschen aus und halten sich bevorzugt in Bibliotheken auf. Abgesehen von wenigen Situationen, in denen sie Menschen durch Berührung zu bestimmten Gedanken anstoßen können, sind sie nur Beobachter und begleiten sterbende Menschen in „die andere Welt“. Sie können die Gedanken der Menschen lesen, sprechen jede Sprache und hören bei Sonnenauf- und Untergang dem himmlischen Chor zu, können jedoch keinerlei körperliche Empfindungen wahrnehmen, nichts riechen oder schmecken.

Die vier US-amerikanischen Soldaten Archie Gates, Troy Barlow, Chief Elgin und Conrad Vig finden während des zweiten Golfkrieges bei der Durchsuchung eines irakischen Soldaten eine Karte, die zu einem riesigen Schatz mitten in einem irakischen Dorf führen soll. Von dem Wunsch getrieben, nicht mit leeren Händen in die USA zurückzukehren, entfernen sie sich heimlich aus dem Lager und machen sich auf den Weg zu besagtem Dorf. Dort finden sie nach einiger Zeit den Schatz, bei dem es sich um das Gold von Saddam Hussein handelt, das dieser aus Kuwait gestohlen hatte. Die anwesenden irakischen Soldaten helfen beim Verladen des Diebesgutes, damit die US-Soldaten möglichst schnell das Dorf verlassen, denn ihre primäre Aufgabe sieht das irakische Militär nicht in der Verteidigung der Besitztümer Saddam Husseins, sondern in der Vermeidung eines Volksaufstandes.

Als kleiner Junge stürzt Bruce Wayne beim Spielen in einen alten Brunnen und wird dort von einem Schwarm Fledermäuse attackiert. Seitdem hat er panische Angst vor diesen Tieren. Später besucht er mit seinen wohlhabenden wie auch wohltätigen Eltern Thomas und Martha Wayne die Oper im nahegelegenen Gotham City. Durch die als Fledermäuse kostümierten Darsteller verängstigt, drängt er seine Eltern dazu, die Aufführung vorzeitig zu verlassen. In einer Seitenstraße überfällt der Straßenräuber Joe Chill die Familie und erschießt Thomas und Martha. Der junge Bruce bleibt traumatisiert zurück und wird vom treuen Butler Alfred Pennyworth großgezogen.

Batman und der Polizist Jim Gordon beginnen mit zunehmendem Erfolg, das Verbrechen in Gotham City zu bekämpfen, und bringen unter anderem den aus Batman Begins bekannten Schurken Scarecrow hinter Gitter, als plötzlich ein geheimnisvoller Krimineller erscheint, nur bekannt als Joker. Der geschminkte Psychopath, dessen Mundwinkel durch Narben an den Seiten seines Mundes zu einer Art bizarrem „Dauergrinsen“ verzogen sind, hatte zuvor schon durch einen brutalen Banküberfall auf sich aufmerksam gemacht. Batman und Lieutenant Gordon beschließen, den beliebten neuen Bezirksstaatsanwalt Harvey Dent, den Hoffnungsträger der Bevölkerung von Gotham, in ihren Kampf gegen das organisierte Verbrechen einzubinden. Dent ist mittlerweile mit Bruce Waynes Jugendliebe Rachel Dawes liiert.

Nach dem Tod des Staatsanwalts Harvey Dent alias Two-Face nahm Batman die Schuld für dessen Verbrechen auf sich, um Dents Werk zu schützen. Er wurde vom Gotham City Police Department gejagt und zog sich daher als Bruce Wayne auf sein wiedererrichtetes Anwesen Wayne Manor zurück. Die Handlung des Films setzt acht Jahre später ein. Der berüchtigte Terrorist Bane leidet aufgrund einer früheren Verletzung unter ständigen Schmerzen und trägt eine Maske, die ihn mit einer Droge gegen den Schmerz versorgt. In Usbekistan entführt er den Atomphysiker Dr. Leonid Pavel aus einem Flugzeug der CIA. Er lässt noch im Flugzeug eine Bluttransfusion von Pavel in einen Leichnam vornehmen, damit dieser für tot gehalten wird.

Der Trickbetrüger Irving Rosenfeld führt 1978 im Großraum New York ein gutes Leben. Mit seiner Frau Rosalyn ist er nicht glücklich, kann sie jedoch nicht verlassen, weil sie ihm androht, ihm dann den Kontakt zu seinem geliebten Adoptivsohn Danny zu verwehren. Irvings Geliebte Sydney Prosser hilft ihm bei den Trickbetrügereien, indem sie sich als die adlige Britin „Edith Greensley“ ausgibt und Kontakte zu britischen Banken vortäuscht.

Als Kind erlebt Bruce Wayne, wie seine Eltern ermordet werden. In einer Vision fällt er in eine Höhle und wird dort von Fledermäusen herausgetragen. Jahre später, als Bruce bereits seit langer Zeit als Batman gegen das Verbrechen in Gotham City kämpft, wird er in der Nachbarstadt Metropolis Zeuge, wie der Kampf zwischen Superman und General Zod die Stadt schwer beschädigt. Dabei stürzt ein Hochhaus seines Unternehmens ein und zahlreiche Menschen sterben. Bruce macht für die Katastrophe Superman verantwortlich und fürchtet, dass dieser eines Tages gegen die Menschheit aufbegehren wird. Er plant daher, ihm Einhalt zu gebieten.

In der Gegenwart empfängt Wonder Woman, die in ihrer Zivilidentität als Diana Prince als Kuratorin im Louvre arbeitet, ein Geschenk ihres Superheldenkollegen Bruce Wayne: eine alte Fotografie, die sie an der Seite von Soldaten im Ersten Weltkrieg zeigt. In einer Rückblende wird erzählt, warum sie von diesem Präsent zutiefst bewegt ist. Gegen Ende des Ersten Weltkrieges lebt auf der „Paradiesinsel“ Themyscira im Mittelmeer das Kriegervolk der Amazonen unter der Herrschaft von Königin Hippolyta und ihrer Schwester Antiope. Sie haben sich dem Kampf gegen ihren Erzfeind Ares verschrieben und hüten den „Gotttöter“, ein Schwert, das den Kriegsgott zerstören kann. Das einzige Kind ist Prinzessin Diana, die der Legende nach von Hippolyta aus Ton geformt und von Zeus zum Leben erweckt wurde.

Nach dem Tod Supermans in Batman v Superman: Dawn of Justice trauert die Welt um ihn. Zur gleichen Zeit kehrt auf Themyscira, der Insel, auf der die Amazonen leben, der Schurke Steppenwolf mit einer Armee aus Paradämonen auf die Erde zurück. Er hatte bereits vor tausenden von Jahren versucht, die Welt zu erobern, scheiterte jedoch gegen eine Allianz aus Olympischen Göttern, Amazonen, Menschen, Atlantern und Green Lanterns. Um seine Rückkehr zu verhindern, wurden drei Mutterboxen auf der Erde verteilt: Eine ging in die Hände der Amazonen, eine zu den Atlantern und die letzte wurde zu den Menschen gegeben. Nur mit ihrer vereinten Kraft wäre es Steppenwolf möglich, die Erde zu erobern. Bei seinem Angriff auf Themyscira schafft es Steppenwolf, die Mutterbox der Amazonen und wenig später die der Atlanter in seine Gewalt zu bringen. Nur die Mutterbox der Menschen, welche mittlerweile von der Organisation S.T.A.R. Labs bewacht wird, ist für ihn nicht auffindbar.