Derek Zoolander ist das bekannteste männliche Model der Welt. Er hat dreimal in Folge den „Male Model of the Year“-Award gewonnen und hofft auch in diesem Jahr auf den Titel, hat aber einen großen Konkurrenten: den Neueinsteiger Hansel (englisch wie auch phonetisch an die in den USA recht populäre, deutsche Märchenfigur Hänsel erinnernd, ausgesprochen wie diese). Als Hansel als Gewinner verlesen wird, stürmt Zoolander im Glauben, erneut gewonnen zu haben, auf die Bühne, um den Preis entgegenzunehmen. Nach diesem peinlichen Zwischenfall verlässt er gedemütigt und voller Selbstzweifel die Veranstaltung.

Der Unsympath und Fitnessnarr White Goodman ist der Betreiber der erfolgreichen und modernen Fitness-Studio-Kette „Globogym“. Seinen liebenswerten Konkurrenten Peter La Fleur, Betreiber des eher gemütlichen Fitness-Studios „Average Joe’s“ (entspricht dem deutschen „Otto Normalverbraucher“), plagen dagegen große Hypothekenschulden. Das Studio von La Fleur würde durch einen anberaumten Zwangsverkauf an Goodman übergehen. Die Mitglieder von „Average Joe’s“ kämpfen jedoch um ihr geliebtes Studio, wenn auch mit mäßigem Erfolg, etwa durch halbnacktes Autowaschen. Schließlich stoßen sie auf die Anzeige eines Dodgeball-Turniers, auf dessen Gewinn 50.000 $ ausgesetzt sind und mit dem der Verkauf verhindert werden könnte. Sie beschließen daher, an dem Turnier teilzunehmen, um mit dem Gewinn das Studio zu retten.

Da sein Heimatplanet kurz vor der Vernichtung durch ein schwarzes Loch steht, schicken seine Eltern Megamind als Säugling in einem Raumschiff fort. Auf dem Nachbarplaneten ereilt Metro Man das gleiche Schicksal. Beide landen auf der Erde in Metro City und wachsen unter völlig unterschiedlichen Umständen auf. Metro Man wird von einem wohlhabenden Paar adoptiert und entwickelt sich dank seiner Superkräfte zu einem Superhelden. Megamind wächst in einem Gefängnis zu einem Superschurken mit außergewöhnlicher Intelligenz heran. Unterstützt wird er dabei von seinem treuen Gehilfen Minion, einem Fisch mit einem gorillaähnlichen Roboterkörper.

Nick arbeitet in einer Kleinstadt als Pizza-Lieferant mit einem lebensmüden Fahrstil. Seit Nick seinem besten Freund Chet erzählt hat, dass er vor acht Jahren mit dessen Schwester Kate geschlafen hat, ist der äußerst wütend auf ihn. Im selben Ort wohnen auch die zwei Versager Dwayne und Travis. Da Dwaynes Vater, der vor Jahren 10 Millionen US-Dollar in der Lotterie gewonnen hat, seinen Sohn wie einen Taugenichts behandelt, planen beide den Mord an ihm, um an das millionenschwere Erbe zu kommen. Das einzige Problem stellt der Auftragskiller Chango dar, der 100.000 US-Dollar verlangt.

Der Film spielt zehn Jahre nach den Ereignissen von Zoolander. Als eine Reihe von Popstars systematisch ermordet wird, versucht Valentina Valencia, eine Mitarbeiterin der „Fashion Interpol“, herauszufinden, wer dahintersteckt. Sie bittet das ehemalige Model Derek Zoolander, welches sich mittlerweile aus dem Modegeschäft zurückgezogen hat, um Mithilfe. Zoolander willigt ein, in der Hoffnung, dadurch das Sorgerecht für seinen Sohn, welches ihm vor einiger Zeit entzogen wurde, wiederzuerlangen. Valencia bittet auch einen alten Bekannten von Zoolander, Hansel McDonald, um Mithilfe, und so werden die beiden wieder vereint.

Ned Fleming ist zweifacher Familienvater und Inhaber der Druckerei Fleming Company in Detroit. Zusammen mit seiner Frau Barb und seinem fünfzehnjährigen Sohn Scotty plant er, seine Tochter Stephanie, welche an der Stanford University studiert, zu besuchen. Als die Familie dort eintrifft, stellen sie erstaunt fest, dass Stephanie mit einem milliardenschweren Jungunternehmer namens Laird Mayhew zusammen ist. Dieser stellt sich schon bald als vollkommen rüpelhaft und unverschämt heraus, was Ned dazu bringt einen regelrechten Hass gegen ihn zu entwickeln. Auch Stephanies Beteuerungen, dass Laird im Grunde ein netter Mensch sei und er sie glücklich mache, können Ned nicht umstimmen.