Der Corporate Raider Edward Lewis, dessen Geliebte ihn gerade verlassen hat, fährt mit dem Lotus Esprit seines Freundes und Anwalts Phil durch Hollywood, um in Beverly Hills im hocheleganten Regent Beverly Wilshire abzusteigen. Da er normalerweise chauffiert wird und sich daher verfährt, hält er auf dem Hollywood Boulevard an und fragt die Prostituierte Vivian Ward nach dem Weg. Diese glaubt, einen zahlungskräftigen Kunden gefunden zu haben, und weist ihm gegen Geld den Weg. Schließlich lässt Lewis, der mit dem Schaltgetriebe des Sportwagens überfordert ist, sich von Vivian sogar zum Hotel fahren. Dort angekommen, nimmt er sie spontan mit auf sein Zimmer.

Zahlreiche Medienleute eilen zu der Bestattung von Larry Maretto, dem Ehemann von Suzanne Stone. Stone steht unter dem Verdacht, am Tod ihres Ehemanns mitschuldig zu sein. Daraufhin erzählen Stone und die Schwester des Getöteten, Janice Maretto, über die Hintergründe.

Der erfolgreiche New Yorker Schriftsteller Melvin leidet an Zwangsneurosen. In Restaurants nimmt er immer sein eigenes Plastikbesteck mit, zum Händewaschen benutzt er jedes Mal ein neues Stück Seife, und auf Pflasterfugen zu treten, ist tabu. Seinen Mitmenschen gegenüber verhält er sich grob und unsensibel. Darüber hinaus neigt er zu herablassenden und beleidigenden Äußerungen, was ihn allgemein unbeliebt macht. Gegenüber seinem homosexuellen Nachbarn Simon und dessen schwarzem Freund Frank äußert er sogar schwulenfeindliche und rassistische Sprüche. Der einzige Mensch, der ihm Paroli bieten kann und mit ihm einigermaßen zurechtkommt, ist die Kellnerin Carol, die ihn in seinem Stammrestaurant bedient. Sie ist alleinerziehende Mutter eines asthmakranken Jungen. Wegen des Gesundheitszustands ihres Sohnes Spencer kann Carol eines Tages nicht mehr Melvins Essen servieren.

Peter Parker lebt bei seiner Tante May und seinem Onkel Ben Parker. In der Schule ist er schüchtern und unbeliebt. Auf einem Ausflug wird er von einer genetisch manipulierten Spinne gebissen und entwickelt daraufhin Superkräfte: die vergrößerte Kraft, Geschwindigkeit und Wendigkeit einer Spinne, die Fähigkeit Wände zu erklettern und einen besonderen „Spinnensinn“ für Gefahren. Anders als im Comic wirft er die Netze nicht mechanisch ab, sondern sie werden organisch im Körper produziert. Ebenfalls kann er, wie im Comic, verschiedenartige Netze spinnen, dünne elastische Fäden, um durch die Wolkenkratzerschluchten Manhattans zu schwingen, sowie stabile Netze zum Schutz oder um Verbrecher einzuschnüren.

Das Doppelleben von Peter Parker überanstrengt ihn zunehmend. Gleich zu Beginn verliert er seinen Job als Pizzabote, da er wiederum zu spät zur Arbeit erscheint und deswegen eine Bestellung nicht rechtzeitig ausliefert. Die magere Bezahlung für seine Fotos, die er an den Daily Bugle verkauft, hilft ihm ebenfalls nicht bei seinen finanziellen Problemen. Auch seine Vorlesungen an der Universität versäumt er zunehmend. Als er abends seine Tante May besucht, überraschen ihn seine Freunde Mary Jane Watson und Harry Osborn mit einer kleinen Feier anlässlich seines Geburtstags, den er selbst ganz vergessen hatte. Harry äußert sich abfällig über Spider-Man, den er für den Tod seines Vaters Norman Osborn verantwortlich macht. Peter erklärt, dass ihm weiterhin an einer gemeinsamen Freundschaft gelegen sei und er daher einen Themawechsel bevorzuge. In einem Gespräch mit Mary Jane verspricht er, sich das Theaterstück The Importance of Being Earnest anzusehen, in dem sie eine Hauptrolle übernommen hat.

Peter Parker führt eine Beziehung mit Broadway-Schauspielerin Mary Jane Watson und glaubt sich bereit, ihr einen Heiratsantrag zu machen. Die Lage um Peters Freund Harry spitzt sich weiter zu. Dieser glaubt, Peter habe den Tod seines Vaters zu verantworten, und möchte sich rächen. Um seine Rachsucht zu befriedigen, wird er mit moderner Ausrüstung zum neuen Grünen Kobold. Beim Kampf zwischen den beiden Freunden stürzt Harry schließlich und wird von Peter ins Krankenhaus gebracht. Harry überlebt, jedoch versagt ein Teil seines Gedächtnisses, weshalb er sich vorerst weder daran erinnert, dass er glaubt, Spider-Man habe seinen Vater umgebracht, noch daran, dass sein bester Freund Peter Parker hinter der Maske steckt. Somit lebt die Freundschaft der beiden vorerst wieder auf, da sie nicht durch Harrys Erinnerung behindert ist.

Der junge Peter Parker entdeckt beim Spielen, dass das Arbeitszimmer seines Vaters, eines Genforschers, bei einem Einbruch durchwühlt worden ist. Seine bestürzten Eltern überlassen ihn daraufhin der Obhut seines Onkels Ben und seiner Tante May. Kurz darauf kommen sie bei einem Flugzeugabsturz ums Leben. Jahre später: Teenager Peter wohnt immer noch bei Onkel Ben und Tante May. An der Highschool wird der begabte Hobbyfotograf von Mitschüler Flash Thompson schikaniert und fühlt sich zu der hübschen Gwen Stacy hingezogen, die seine Zuneigung zu erwidern scheint.

Auf einer Baumwollfarm im südstaatlichen Macon, Georgia der 1920er Jahre herrschen immer noch Zustände wie zur Zeit der Sklaverei. Der jugendliche Plantagen-Arbeiter Cecil Gaines erlebt, wie seine Mutter vom Besitzer der Farm, Thomas Westfall, vergewaltigt und sein Vater anschließend von diesem erschossen wird. Strafrechtliche Konsequenzen muss dieser bei einem Mord an einem Schwarzen zu dieser Zeit nicht fürchten. Westfalls Mutter Annabeth nimmt den entsetzten Jungen vom Feld und gibt ihm im Haus eine elementare Ausbildung als „Haus-Nigger“, d. h. Diener im Haus. Einige Jahre später verlässt Cecil die Farm, weil er befürchtet, irgendwann auch zum Opfer des rassistischen Farmers zu werden, und macht sich auf die Suche nach Arbeit.