Am 100. Jahrestag der Stadtgründung von Antonio Bay in Kalifornien sollen die ersten sechs Siedler und Stadtgründer mit einem Fest geehrt werden. In der Nacht davor entdeckt Pater Malone in seiner Kirche das Tagebuch seines Großvaters, der gleichfalls Pater war. So erfährt er die Vorgeschichte der Stadtgründung: Die ersten Siedler hatten ein Schiff durch falsches Leuchtfeuer absichtlich auf ein Riff bei Spyvey Point gelenkt, um zu verhindern, dass in ihrer Nähe eine Leprakolonie errichtet wird. Ein reicher Leprakranker namens Blake hatte den Männern zuvor das für die Kolonie bestimmte Land mit Gold abgekauft. Er und seine Leidensgenossen waren an Bord des Schiffes und ertranken. Die sechs Verschwörer gründeten nach dem Unglück mit dem Gold die Stadt.

New York im Jahr 1997: Die Kriminalität hat in den 1980er Jahren derart zugenommen, dass herkömmliche Gefängnisse nicht mehr ausreichen. Daher wurde Manhattan 1988 aufgegeben und die ganze Insel in ein Hochsicherheitsgefängnis verwandelt. Wer dorthin verlegt wird, wird zuvor sterilisiert und dann sich selbst überlassen, abgeschottet von der Außenwelt und ohne Aussicht, jemals wieder von der Insel zu entkommen. Dies hat dazu geführt, dass die Gefangenen inzwischen eigene Gesellschaftsformen entwickelt haben.

Nahtlos wird an die Ereignisse des ersten Teils angeknüpft. Es ist dieselbe Nacht und Michael Myers ist nach dem Sturz aus dem Fenster spurlos verschwunden. Dr. Loomis und der Sheriff versuchen, ihn wiederzufinden, während er mordend auf dem Weg ins Krankenhaus ist, in das die sichtlich geschockte Laurie eingeliefert wurde. Nachdem ein ähnlich gekleideter Mann bei einem Unfall stirbt, denken die meisten, der Spuk sei zu Ende. Doch Loomis’ Zweifel bewahrheiten sich: Nicht Myers ist gestorben, sondern ein Unschuldiger. Michael Myers ist derweil im Krankenhaus und ermordet das Personal, doch Laurie kann ihm vorerst entkommen.

Highschool-Schüler Arnie Cunningham ist ein schwacher Typ und der Prügelknabe einer vierköpfigen Schülergang mit Buddy Repperton als Anführer. Eines Tages entdeckt er einen stark renovierungsbedürftigen 1958er Plymouth Fury in rot/weißer Speziallackierung und verliebt sich in den Oldtimer. Er kauft ihn sofort vom finsteren Bruder des verstorbenen Erstbesitzers und erfährt dabei, dass der Wagen auf den Namen Christine hört. Er restauriert das Auto in mühevoller Handarbeit. Man erfährt, dass einst in diesem Auto schon mehrere Menschen auf mysteriöse Weise zu Tode gekommen sind.

Marvin Mange ist ziviler Angestellter der örtlichen Polizei, wo er für die Asservatenkammer zuständig ist. Oft träumt er von der Karriere eines Polizisten, ist bislang aber immer am Fitnesstest gescheitert. Nach einem Autounfall wird er von einem Wissenschaftler gerettet, der eigentlich mit Tieren arbeitet. Um Marvins Leben zu retten, implantiert er ihm Tierorgane. Marvin, der davon nichts mitbekommen hat, legt nun immer öfter das Verhalten eines Tieres an den Tag. Mit seinen neuen körperlichen Fähigkeiten schafft Marvin nun auch den Fitnesstest und wird ein richtiger Polizist. Er erlangt sogar eine gewisse Anerkennung, als er dank seines Geruchssinnes einen Drogenschmuggler entlarven kann.

Ex-Footballstar Paul „Wrecking“ Crewe ist nach einer unbewiesenen Profispielmanipulation gesellschaftlich geächtet. Als er eines Tages mit dem Bentley seiner Freundin betrunken durch San Diego rast, wird er nach einer Verfolgungsjagd durch die Polizei zu drei Jahren Gefängnis in der texanischen Einöde verurteilt. Gefängnisdirektor Hazen, ein Footballfan, möchte Crewe als Berater des Teams der Gefängniswärter anwerben, was dieser aber auf Anraten von Captain Knauer ablehnt. Allerdings kann Crewe den Direktor von der Bildung eines Gefangenenteams überzeugen, das als Vorbereitungsgegner in einem Spiel gegen die Gefängniswärter herhalten soll, um das Wärterteam, das in der Gefängnisliga schon seit fünf Jahren keinen Titel gewonnen hat, auf das erste Ligaspiel der Saison vorzubereiten. So wird Crewe zum Trainer und Quarterback des Gefangenenteams.

Architekt Michael Newman will unbedingt befördert werden. Er übernimmt deshalb jeden Auftrag, den sein Chef Ammer für ihn bereithält. Durch seine langen Arbeitstage vernachlässigt er immer mehr seine Frau Donna und die beiden Kinder Ben und Samantha. Da er sogar zu Hause noch Berufliches erledigt, empfindet er Besuche seiner Eltern als Belastung und ist von Familientreffen genervt. Als er dann auch noch die vielen Fernbedienungen in seinem Wohnzimmer nicht mehr unterscheiden kann, reicht es ihm und er fährt mitten in der Nacht los, um sich eine Universal-Fernbedienung für alle Geräte zu besorgen. Dabei landet er in einem Geschäft mit dem Namen Bed Bath & Beyond. Während er dort auf der Suche nach einer solchen Fernbedienung ist, kommt er an einem großen Bett vorbei, in welches er sich sofort hineinlegt.

Playboy Chuck Levine und der seit drei Jahren verwitwete Larry Valentine, ein alleinerziehender Vater zweier Kinder, sind befreundete, jedoch völlig unterschiedliche Feuerwehrmänner in Brooklyn. Eines Tages fällt dem bodenständigen Larry auf, dass er es versäumt hat, die erarbeiteten Pensionsansprüche seiner Frau auf die zwei gemeinsamen Kinder zu übertragen und so finanziell vorzusorgen. Seine Pensionskasse wäre aber bereit, seine Kinder als Begünstigte zu akzeptieren und diese somit finanziell abzusichern, wenn es ihm schnellstmöglich gelingt, eine neue Ehe einzugehen. Als Chuck bei einem gefährlichen Feuerwehreinsatz in Lebensgefahr gerät, rettet Larry ihm das Leben. Chuck ist Larry nicht nur dankbar, sondern fühlt sich ihm gegenüber nun auch verpflichtet.

Paul Blart ist Sicherheitsmitarbeiter in einem Einkaufszentrum. Er wäre gerne Polizist, ist jedoch durch die körperliche Prüfung gefallen, da er – nachdem er trotz seines Übergewichts einen Hindernisparcours überwunden hat – kurz vor der Ziellinie bewusstlos zusammenbricht. Blart hat Hypoglykämie und erleidet häufiger Schwächeanfälle, wenn er zu lange keine zuckerhaltigen Lebensmittel zu sich genommen hat. Seine Mutter und seine Tochter Maya versuchen ihn zu trösten, verweisen jedoch auch darauf, dass er immer noch keine Freundin hat. Sie drängen ihn zur Partnersuche im Internet, wobei in einem selbstgedrehten Video seine Fähigkeiten auf einem Segway vorgestellt werden, den er auf dem Weg zur Arbeit und im Einkaufszentrum ständig benutzt.

1978: Die Schüler Lenny, Eric, Kurt, Marcus und Rob gewinnen zum ersten und einzigen Mal die Basketball-Meisterschaft. 30 Jahre später erhalten sie die Nachricht, dass ihr damaliger Coach verstorben ist, und treffen sich auf dessen Beerdigung wieder: Lenny ist ein Agent in Hollywood, verheiratet mit einer Modedesignerin und Vater dreier Kinder. Eric ist ein arbeitsloser Familienvater, Kurt ein Hausmann, der schwer unter seiner Schwiegermutter zu leiden hat. Marcus ist Single und Rob nach mehreren Ehen mit der wesentlich älteren Gloria liiert.

Kurz vor seiner Hochzeit erfährt der junge Arzt Danny Maccabee, dass ihn seine Braut schon mehrmals betrogen hat und ihn nur wegen seiner aussichtsreichen Karriere heiraten will – die Hochzeit platzt. Als sich Danny später in einer Bar betrinken will und dabei seinen Ehering am Finger angesteckt hat, merkt er, dass er mit diesem Ring leicht das Vertrauen von Frauen erwerben kann. In den folgenden Jahren wird genau dies seine Masche: Er spielt den unglücklich verliebten Ehemann, der Trösterinnen findet – für genau eine Nacht. Mehr will er auch gar nicht, da er auf diese Weise nicht von einer Frau enttäuscht werden kann.