Der frühere UN-Mitarbeiter Gerry Lane ist mit seiner Frau und seinen beiden Töchtern unterwegs im pennsylvanischen Philadelphia, als dort eine Zombie-Pandemie ausbricht. Lane beobachtet, wie sich ein durch Bisse infizierter Mensch innerhalb von gut zehn Sekunden in ein rasendes Monster verwandelt. Die Kampferfahrung, die er bei UN-Aufträgen in Krisengebieten erworben hat, hilft ihm, sich mit seiner Familie in einem Hochhaus vorläufig in Sicherheit zu bringen. Der UN-Vizegeneralsekretär und frühere Chef Lanes bei der UNO, Thierry Umutoni, nimmt Kontakt mit ihm auf und sorgt dafür, dass er und seine Familie in letzter Minute mit einem Hubschrauber vom Dach des Hochhauses gerettet werden. Man fliegt sie zum UN-Hauptquartier, das sich derzeit auf einem Kriegsschiff der US-Navy befindet.

1841 lebt der Geigenspieler Solomon Northup als ein freier Afroamerikaner, Ehemann und Vater von zwei Kindern in Saratoga Springs im Bundesstaat New York. Eines Tages wird er von zwei Männern zu einem lukrativen Auftritt verpflichtet. Nach einer durchzechten Nacht in Washington, D.C. wacht Northup an den Boden gekettet auf. Mit Entsetzen erkennt er, dass er unter Drogen gesetzt und in die Sklaverei verkauft wurde.

Der Film beginnt mit der Verleihung des Friedensnobelpreises 1964 an Martin Luther King. Anschließend wird das Attentat auf die 16th Street Baptist Church der Baptisten-Gemeinde in Birmingham in Alabama am 15. September 1963, bei dem vier schwarze Mädchen ums Leben kommen, gezeigt. Nach seiner Rückkehr reist King in Begleitung von anderen führenden Vertretern der SCLC in die Stadt Selma in Alabama. Hier kämpft das Student Nonviolent Coordinating Committee (SNCC), eine Organisation von Schülern und Studenten, für die Wählerregistrierung von Schwarzen, die trotz des Civil Rights Act von 1964 vielen Schwarzen in den Südstaaten verweigert wird. In Selma bekämpft Sheriff Jim Clark mit aller Härte diejenigen, die sich für dieses Recht einsetzen.

Nachdem die Frau und drei Kinder Christian Longos ermordet aufgefunden wurden, wird er in Mexiko verhaftet. Er gibt an, Journalist für die New York Times zu sein, sein Name sei Michael Finkel. In New York City wird der echte Michael Finkel von einem Journalisten des Oregonian kontaktiert und zu der Aussage Longos befragt. Finkel, der von Longo noch nie zuvor etwas gehört hatte, arrangiert ein Treffen mit Longo im Gefängnis. Als die beiden sich zum ersten Mal sehen, erklärt Longo Finkel, dass er ihn schon seit Jahren beobachte und von seinem Schreibstil und seinen Artikeln fasziniert sei. Er verspricht, ihm alles zu erzählen, möchte jedoch im Gegenzug Schreibunterricht von Finkel erhalten. Dieser stimmt zu und trifft sich über mehrere Monate hinweg mit Longo. Währenddessen erhält er auch eine Vielzahl von Briefen von Longo, unter anderem ein 80-seitiges Dokument, in dem Longo jeden Fehler, den er in seinem Leben gemacht hat, auflistet.

Der schrullige Hedgefonds-Manager Michael Burry erkennt die sich anbahnende Blase am US-Immobilienmarkt und sieht die darauf folgende Finanzkrise kommen. Er analysiert die Lage akribisch und hinterfragt insbesondere die Praktik der großen Investmentbanken, sichere Hypothekenbestände mit risikoreichen Beständen zu vermischen und diese Pakete (CDOs) dann von den Ratingagenturen hoch bewerten zu lassen, um sie gewinnbringend an andere Finanzinstitute weiterzuverkaufen. Um dieses Wissen nun zu nutzen, versucht er schließlich, mit den Mitteln seines eigenen Fonds mit einem neu kreierten Finanzinstrument auf den abzusehenden Kurseinbruch zu wetten (siehe auch Long und Short).

Der neunjährige Chiron, ein Afroamerikaner von schmächtiger Statur, lebt in den 1980er Jahren in Miami, Meilen entfernt von den berühmten weißen Stränden und dem klaren warmen Wasser von South Beach in einer Gegend, die von Gewalt geprägt ist und in der viele Crack-süchtig sind. In der Schule wird der zurückhaltende Junge wegen der Art, wie er geht und spricht, gemobbt, auf dem Schulhof wird er als Little („Kleiner“) verspottet. Nur ein Junge namens Kevin ermutigt Chiron, sich von den anderen nicht unterkriegen zu lassen, und zeigt ihm, wie man sich zur Wehr setzt. Auch zuhause ist das Leben für Chiron niederschmetternd, denn seine drogenabhängige Mutter Paula kann ihm nicht helfen, sich im Leben zurechtzufinden.

Zu Beginn des Films wird Dick Cheney gemeinsam mit Mitarbeitern des Weißen Hauses bei der Krisenintervention kurz nach den Terroranschlägen am 11. September 2001 gezeigt. Er verhängt bis auf weiteres einen Abschussbefehl für jedes verdächtige Flugzeug. Die Handlung springt dann ins Jahr 1963 zurück. Cheney verliert wegen Alkoholeskapaden sein Stipendium in Yale. Er kehrt in seine Heimat Wyoming zurück, wo er sich weiterhin dem Alkohol hingibt und Stromleitungen verlegt. Nachdem er zweimal wegen Trunkenheit am Steuer von der Polizei aufgegriffen wurde, stellt ihm seine spätere, machthungrige Ehefrau Lynne ein Ultimatum.

In den 1970ern in Harlem. Der 22-jährige Kunsthandwerker Alonzo Hunt, genannt Fonny, und die 19-jährige Verkäuferin Clementine Rivers, genannt Tish, sind ein Liebespaar. Als Fonny fälschlicherweise beschuldigt wird, die Puertoricanerin Victoria Rogers vergewaltigt zu haben, obwohl er ein Alibi hat und er sich demnach gar nicht in der Nähe des Tatortes befunden haben kann, muss er ins Gefängnis. Dort besucht ihn Tish und erzählt ihm, dass sie schwanger ist. Mit großer Zuversicht erklärt sie ihm, dass sie ihn rausbringen werde, bevor das Baby geboren wird. Tishs Mutter Sharon, ihr Vater Joseph und ihre ältere Schwester Ernestine nehmen die Nachricht von der Schwangerschaft positiv auf.

Der Ingenieur Roy McBride arbeitet für die US-amerikanische Weltraumbehörde SpaceCom. Ihm fallen zwischenmenschliche Beziehungen schwer, auch zu seiner Ehefrau, die ihn verlassen hat. Roy zeichnet sich aber bei der Arbeit durch seine stoische Art aus und besteht mit Bravour die regelmäßigen psychologischen Tests. Sein Herzschlag steigt nie über 80 Schläge pro Minute, auch nicht bei einem durch eine Energiewelle ausgelösten, katastrophalen Arbeitsunfall an einer Weltraumantenne. Daraufhin wird er von SpaceCom für eine geheime Weltraummission rekrutiert – er soll seinen möglicherweise noch am Leben befindlichen Vater Clifford McBride suchen, der 20 Jahre zuvor auf einer Reise zum Neptun spurlos verschwunden ist.