In einer fernen Zukunft ist die Erde durch Umweltverschmutzung aufgrund des gesteigerten Massenkonsums und der daraus resultierenden Vermüllung unbewohnbar geworden. Die Menschen haben die Erde daher bereits vor Jahrhunderten in mehreren vollständig autarken Raumschiffen, u. a. der Axiom des Supra-Konsumerkonzerns Buy n Large (BNL), verlassen. Ein Heer von Müllrobotern des Typs WALL·E wurde zurückgelassen, um aufzuräumen. Eigentlich war für diese Aktion ein Zeitraum von fünf Jahren angesetzt, doch im Jahre 2805, nach 700 Jahren des Müllsammelns und der Müllverarbeitung, ist der Protagonist WALL·E der einzige noch funktionsfähige dieser Aufräumroboter und die Erde noch immer eine desolate Müllhalde.

Im Jahre 1868 wird der ehemalige konföderierte Offizier John Carter, der als Goldsucher in Arizona unterwegs ist, auf der Flucht vor den Apachen auf wundersame Weise zum Mars teleportiert: In einer Höhle, wo er sich vor den Indianern versteckt, erscheint plötzlich ein Fremder, ein Thern vom Mars, der Carter angreift. Carter tötet den Thern und wird durch dessen Medaillon zum Mars teleportiert, wobei jedoch sein Körper in eine Art Koma fällt und in der Höhle bleibt. Auf dem Mars erhält er auf mysteriöse Weise einen identischen Körper.

Der kleine Paletten-Doktorfisch Dorie wird als kleines Kind von ihren Eltern getrennt. Sie wächst heran und bittet andere Meeresbewohner erfolglos um Hilfe bei der Suche nach ihrer Familie. Aufgrund ihres Gedächtnisschwunds verliert sie aber langsam die Erinnerung an ihre Kindheit und ihre Eltern. Auf ihrer Reise durch den Ozean trifft sie schließlich den Clownfisch Marlin und hilft diesem dabei seinen Sohn Nemo zu finden. Ein Jahr später lebt Dorie mit Marlin und Nemo zusammen im Korallenriff. Bei einem von Nemos Schulausflügen, an dem sie als Begleitfisch teilnimmt, erinnert sich Dorie plötzlich daran, dass sie eine Familie hat. Ihre Gedächtnisprobleme machen es ihr schwer, doch sie erinnert sich bruchstückhaft daran, dass sie mit ihren Eltern am Juwel von Morro Bay lebte.