Ende der 1940er Jahre: Die Polizisten Elmer C. Robinson und Charles Hildebrandt werden zur Wohnung einer jungen Frau gerufen, die sich die Pulsadern aufgeschnitten hat. Robinson, der sich wegen des Selbstmordes seiner Frau Vorwürfe macht, sieht die Chance etwas gutzumachen. Obwohl alles nach Suizid aussieht, merkt er, dass etwas faul ist und ermittelt gegen den Willen seines Kollegen weiter. So kommt er dem Heiratsschwindler Raymond Fernandez Martinez schnell auf die Schliche, der Frauen um ihr Geld bringt, die auf Kontaktanzeigen in Zeitschriften antworten. Als Martinez die Krankenschwester Martha Beck kennenlernt, kommt Mord ins Spiel.

In Seattle treibt ein Serienkiller sein Unwesen. Die Art und Weise, in der er seine weiblichen Opfer tötet, gleicht sich stets bis ins Detail: Der Mörder verwendet bei seiner Tat Flaschenzüge und Seilwinden, um sein Opfer mit einem Seil an einem Bein an der Zimmerdecke aufzuhängen. Danach werden die Opfer mit Messern gefoltert, bis ihnen am Ende die Kehle durchgeschnitten wird. Die Betäubung der Opfer erfolgt dabei stets mit dem gleichen Mittel. Der Film beginnt damit, dass ein junges Schwesternpaar asiatischer Abstammung von jenem Serienmörder aufgesucht wird. Beide Frauen werden von ihm gefoltert und vergewaltigt, eine der beiden Zwillingsschwestern wird schließlich sogar ermordet.

Die Geschichte handelt von dem drogensüchtigen und korrupten Polizisten Terence McDonagh, verkörpert von Nicolas Cage. Dieser wird aufgrund der Rettung eines Häftlings vor dem Ertrinken während des Hurrikans Katrina im August 2005 zum Lieutenant befördert, verletzt sich bei dieser Aktion allerdings schwer und muss fortan das Schmerzmittel Vicodin einnehmen. Terence ist bei seiner täglichen Arbeit nicht zimperlich. Drogenhändlern und -süchtigen nimmt er Drogen für den Eigenkonsum ab.

Die 14-jährige Annie Cameron führt das normale Leben eines Teenagers und lebt mit ihrer Familie glücklich in einem Vorort von Chicago. Sie hat ein gutes Verhältnis zu Vater und Mutter und auch zu ihren Geschwistern. Zu ihrem Geburtstag schenkt ihr ihr Vater Will Cameron den gewünschten Laptop. In einem Online-Chatroom lernt sie den 16-jährigen Charlie kennen. Beide schreiben sich regelmäßig Nachrichten und Annie verliebt sich in den Jungen. Nach einiger Zeit gesteht Charlie Annie in einer Nachricht, dass er nicht 16, sondern schon 20 Jahre alt sei. Annie ist zunächst enttäuscht, möchte Charlie aber nicht aufgeben, auch nicht als er ihr etwas später mitteilt, dass er auch nicht 20, sondern schon 25 Jahre alt sei.

Jonathan White ist, wie sein Vater, Polizist. Er kehrt nach 16 Jahren in das Viertel in New York City zurück, in dem er aufwuchs und welches er einst verlassen musste. Er arbeitet im Streifendienst und ist sehr engagiert, da er seine Familie gut versorgen möchte. Sein Leben gerät aus dem Gleichgewicht, als er von Vorkommnissen aus der Vergangenheit eingeholt wird. Es kommen neue Details über den unaufgeklärten Mord an zwei jungen Junkies aus dem Jahr 1986 ans Licht und es stellt sich heraus, dass auch die Polizei in die Straftaten verstrickt ist. Die Journalistin Lauren ermittelt in dem Fall und ihre Enthüllungen gefährden auch Jonathan White.

Barney Ross und sein Team befreien den inhaftierten ehemaligen Expendable Doc aus einem Gefangenentransporter. Die vergrößerte Truppe soll einen Waffendeal verhindern. Dabei stellt sich heraus, dass der Waffenlieferant der totgeglaubte Expendable-Mitgründer Conrad Stonebanks ist. Stonebanks schießt Caesar an und entkommt. Während Hale Caesar im Koma liegt, wird Barney von seinem neuen CIA-Kontakt Max Drummer nach dem fehlgeschlagenen Auftrag neu instruiert. Laut diesem soll Stonebanks nicht ausgeschaltet, sondern lebend gefangen genommen werden, damit er in Den Haag als Kriegsverbrecher angeklagt werden kann. Dies widerspricht Barneys ursprünglichem Wunsch, der seinen ehemaligen Teamkollegen lieber umbringen würde, dennoch beugt er sich dem Befehl der CIA. Barney beschließt, die alte Truppe in Rente zu schicken und neue Expendables anzuheuern.

Die 40-jährige Londonerin Christine Lucas wacht morgens in einem ihr unbekannten Haus im Bett neben einem Mann auf, den sie nicht kennt. Er erklärt ihr, er sei ihr Ehemann Ben, und sie habe vor zehn Jahren einen schweren Verkehrsunfall gehabt, bei dem sie eine Kopfverletzung erlitten habe. Seitdem wache sie jeden Morgen ohne Erinnerung an ihr Leben nach dem 25. Lebensjahr auf. Während ihrer wachen Zeit könne sie zwar Erinnerungen speichern, im Schlaf gingen ihr diese jedoch wieder verloren.