Sonny genießt sein Leben in Wohlstand, den er erlangte, weil ihm vor ein paar Jahren ein Taxi über den Fuß gefahren ist und ihm das Gericht eine großzügige Rente von 200.000 Dollar zugesprochen hat. Die meiste Zeit sitzt er in seinem New Yorker Apartment mit seinem besten Freund, dem Pizzabäcker Nazo. Eines Tages steht der kleine Julian vor Sonnys Tür. Der Junge ist ein Unfall von Sonnys Wohnpartner Kevin, der sich zurzeit in China aufhält. Sonny beschließt kurzerhand, den Jungen aufzunehmen, um damit seiner Freundin Vanessa, die ihn wegen seines mangelnden Ehrgeizes verlassen hat, sein Verantwortungsbewusstsein zu beweisen.

Der Multimilliardär Preston Blake stirbt, als er den Mount Everest besteigt. Einziger lebender Nachkomme ist Longfellow Deeds, der damit Blakes Anteil am Unternehmen Blake Media erbt, der 49 Prozent der Aktien am Unternehmen entspricht. Deeds führt eine Pizzeria in Mandrake Falls, einem kleinen Ort in New Hampshire, und soll die geerbten Aktienanteile des Unternehmens an dessen Manager für die Summe von 40 Milliarden US-Dollar verkaufen.

Jessica Spencer, eine beliebte Highschool-Schülerin, lebt in einer netten kleinen Vorstadtsiedlung. Ihre besten Freundinnen heißen April, Keecia und Lulu. April ist Jessicas "BFF (Best Friend Forever)" und alle vier Mädchen sind Cheerleader. Eines Tages macht sich Jessica in der Schule über ein übergewichtiges Mädchen namens Hildenburg und ein als Hexe verschrieenes Mädchen namens Eden lustig. Danach besucht sie mit ihren Freundinnen die örtliche Einkaufsmeile, wo sie ihre Rivalin Bianca in Schwierigkeiten bringt und in einem afrikanischen Laden die magischen Ohrringe entdeckt. Da diese nicht zum Verkauf stehen, stiehlt Jessica sie kurzerhand.

Ex-Footballstar Paul „Wrecking“ Crewe ist nach einer unbewiesenen Profispielmanipulation gesellschaftlich geächtet. Als er eines Tages mit dem Bentley seiner Freundin betrunken durch San Diego rast, wird er nach einer Verfolgungsjagd durch die Polizei zu drei Jahren Gefängnis in der texanischen Einöde verurteilt. Gefängnisdirektor Hazen, ein Footballfan, möchte Crewe als Berater des Teams der Gefängniswärter anwerben, was dieser aber auf Anraten von Captain Knauer ablehnt. Allerdings kann Crewe den Direktor von der Bildung eines Gefangenenteams überzeugen, das als Vorbereitungsgegner in einem Spiel gegen die Gefängniswärter herhalten soll, um das Wärterteam, das in der Gefängnisliga schon seit fünf Jahren keinen Titel gewonnen hat, auf das erste Ligaspiel der Saison vorzubereiten. So wird Crewe zum Trainer und Quarterback des Gefangenenteams.

Nachdem sein Mitbewohner Josh ihr gemeinsames Mietgeld für philippinische Prostituierte ausgegeben hat, muss Alex, ein 35 Jahre alter Spieletester, einen neuen Platz zum Wohnen finden. Nach einem „Zwischenfall“ mit der Mutter seines Freundes Jeff, ist Alex gezwungen, zu seiner Großmutter zu ziehen. Um vor seinen jüngeren Kollegen nicht schlecht dazustehen, behauptet er, mit "drei heißen Mädels" zusammen zu wohnen, dabei wohnt er jedoch mit zwei weiteren älteren Damen zusammen, die mit seiner Großmutter in einer WG leben. Als Hobby entwickelt Alex sein eigenes Spiel namens "Demonic", das er seiner Großmutter vorführt und welches sie völlig in seinen Bann zieht.

Architekt Michael Newman will unbedingt befördert werden. Er übernimmt deshalb jeden Auftrag, den sein Chef Ammer für ihn bereithält. Durch seine langen Arbeitstage vernachlässigt er immer mehr seine Frau Donna und die beiden Kinder Ben und Samantha. Da er sogar zu Hause noch Berufliches erledigt, empfindet er Besuche seiner Eltern als Belastung und ist von Familientreffen genervt. Als er dann auch noch die vielen Fernbedienungen in seinem Wohnzimmer nicht mehr unterscheiden kann, reicht es ihm und er fährt mitten in der Nacht los, um sich eine Universal-Fernbedienung für alle Geräte zu besorgen. Dabei landet er in einem Geschäft mit dem Namen Bed Bath & Beyond. Während er dort auf der Suche nach einer solchen Fernbedienung ist, kommt er an einem großen Bett vorbei, in welches er sich sofort hineinlegt.

Playboy Chuck Levine und der seit drei Jahren verwitwete Larry Valentine, ein alleinerziehender Vater zweier Kinder, sind befreundete, jedoch völlig unterschiedliche Feuerwehrmänner in Brooklyn. Eines Tages fällt dem bodenständigen Larry auf, dass er es versäumt hat, die erarbeiteten Pensionsansprüche seiner Frau auf die zwei gemeinsamen Kinder zu übertragen und so finanziell vorzusorgen. Seine Pensionskasse wäre aber bereit, seine Kinder als Begünstigte zu akzeptieren und diese somit finanziell abzusichern, wenn es ihm schnellstmöglich gelingt, eine neue Ehe einzugehen. Als Chuck bei einem gefährlichen Feuerwehreinsatz in Lebensgefahr gerät, rettet Larry ihm das Leben. Chuck ist Larry nicht nur dankbar, sondern fühlt sich ihm gegenüber nun auch verpflichtet.

Zohan ist ein mit übermenschlichen Kräften ausgestatteter Anti-Terror-Spezialist und die perfekte Ein-Mann-Armee der Israelischen Streitkräfte. Er ist jedoch von den Feindseligkeiten im Nahen Osten angewidert und will nicht mehr kämpfen. Neben seiner Vorliebe für Hummus, die Limonade Fizzy Bubblech und das Hacky-Sack-Spielen träumt er davon, das Land zu verlassen und Friseur zu werden. Sein großes Vorbild ist Paul Mitchell. Da seinen Wunsch aber niemand ernst nimmt und er sogar von seinen Eltern ausgelacht und für homosexuell gehalten wird, als er ihnen von seinem Traumberuf erzählt, täuscht er bei seinem nächsten Einsatz seinen Tod vor, als er gegen seinen palästinensischen Erzfeind, den Terroristen Fatusch eingesetzt wird. Im Frachtraum eines Flugzeugs gelangt er im Käfig zweier Hunde mit den Namen Scrappy und Coco unerkannt nach New York City. Als er dort nach seinem Namen gefragt wird, gibt er Scrappy Coco an.

Paul Blart ist Sicherheitsmitarbeiter in einem Einkaufszentrum. Er wäre gerne Polizist, ist jedoch durch die körperliche Prüfung gefallen, da er – nachdem er trotz seines Übergewichts einen Hindernisparcours überwunden hat – kurz vor der Ziellinie bewusstlos zusammenbricht. Blart hat Hypoglykämie und erleidet häufiger Schwächeanfälle, wenn er zu lange keine zuckerhaltigen Lebensmittel zu sich genommen hat. Seine Mutter und seine Tochter Maya versuchen ihn zu trösten, verweisen jedoch auch darauf, dass er immer noch keine Freundin hat. Sie drängen ihn zur Partnersuche im Internet, wobei in einem selbstgedrehten Video seine Fähigkeiten auf einem Segway vorgestellt werden, den er auf dem Weg zur Arbeit und im Einkaufszentrum ständig benutzt.

1978: Die Schüler Lenny, Eric, Kurt, Marcus und Rob gewinnen zum ersten und einzigen Mal die Basketball-Meisterschaft. 30 Jahre später erhalten sie die Nachricht, dass ihr damaliger Coach verstorben ist, und treffen sich auf dessen Beerdigung wieder: Lenny ist ein Agent in Hollywood, verheiratet mit einer Modedesignerin und Vater dreier Kinder. Eric ist ein arbeitsloser Familienvater, Kurt ein Hausmann, der schwer unter seiner Schwiegermutter zu leiden hat. Marcus ist Single und Rob nach mehreren Ehen mit der wesentlich älteren Gloria liiert.

Kurz vor seiner Hochzeit erfährt der junge Arzt Danny Maccabee, dass ihn seine Braut schon mehrmals betrogen hat und ihn nur wegen seiner aussichtsreichen Karriere heiraten will – die Hochzeit platzt. Als sich Danny später in einer Bar betrinken will und dabei seinen Ehering am Finger angesteckt hat, merkt er, dass er mit diesem Ring leicht das Vertrauen von Frauen erwerben kann. In den folgenden Jahren wird genau dies seine Masche: Er spielt den unglücklich verliebten Ehemann, der Trösterinnen findet – für genau eine Nacht. Mehr will er auch gar nicht, da er auf diese Weise nicht von einer Frau enttäuscht werden kann.

Im Jahr 1984 hat der 13-jährige Donny Berger eine Affäre mit seiner 22-jährigen Lehrerin Mary McGarricle. Als die beiden bei einer Schulversammlung beim Sex erwischt werden, wird Mary festgenommen und zu 30 Jahren Haft verurteilt. Bei der Gerichtsverhandlung kommt heraus, dass sie schwanger ist. Das Gericht entscheidet, dass Donny das Sorgerecht für das Kind bekommen soll, sobald er das 18. Lebensjahr erreicht hat. Donny wird infolge dieser Ereignisse kurzzeitig reich und berühmt, gerät jedoch schnell wieder in Vergessenheit. Zu seinem Sohn, den er Han Solo Berger genannt hat, verliert er jeglichen Kontakt.

Graf Dracula ist alleinerziehender Vater einer Tochter namens Mavis, die er vor „menschlichem Abschaum“, wie er normale Menschen nennt, beschützen will. Zu diesem Zweck lässt er ein Schloss in Rumänien bauen, ein Hotel, in das jedes Jahr Monster einchecken, die Ruhe vor Menschen haben wollen. Regelmäßige Besucher sind dabei Draculas Freunde Frankensteins Monster Frank, Murray, die Mumie, der Unsichtbare Griffin und Werwolf Wayne, die stets ihre Familien mitbringen.

Der 42 Jahre alte Scott Voss, ehemaliger College-Ringer, arbeitet als Biologielehrer an einer Highschool in Boston, Massachusetts. Zehn Jahre zuvor war Scott Voss „Lehrer des Jahres“, ist mittlerweile durch das Schulsystem jedoch demotiviert. So engagiert er sich auch kaum für die Belange der Schule oder versucht den Unterricht spannend zu gestalten. Als er erfährt, dass die Schule aufgrund von Budgetkürzungen alle lehrplanfremden Aktivitäten, darunter das Musikprogramm, streichen muss, beginnt er nach einer Möglichkeit zu suchen, Geld für die Fortführung des Programms aufzutreiben, da sonst der Musiklehrer Marty Strep (dessen Frau ein Kind erwartet) seine Anstellung verlieren würde; zur Rettung werden 48.000 Dollar benötigt.

Hollywood-Agent Lenny ist mit seiner Familie in seine alte Heimatstadt in Neuengland zurückgezogen, um seinen Kindern ein normales Leben zu ermöglichen. Seine Jugendfreunde Eric, Kurt und Marcus sowie ihre alten Rivalen um Dickie Bailey wohnen ebenfalls noch dort und sind hier beruflich tätig. Allerdings gibt es auch hier Probleme, denn neben den Schwierigkeiten seiner Söhne Greg und Keith, sich mit Mädchen zu verabreden, möchte Lennys Frau Roxanne gerne noch ein viertes Kind, was ihm seine Freunde aber ziemlich schlechtmachen. Marcus muss noch dazu mit einem unehelichen Sohn namens Braden zurechtkommen, den er bis vor kurzem nicht einmal kannte und der fürs Erste nicht sehr gut auf ihn zu sprechen ist.

Jim ist nach dem Krebs-Tod seiner Frau alleinerziehender Vater von drei Mädchen: Lou, Larry und Espn (die er nach dem Fernsehsender ESPN benannt hat). Der Leiter einer Filiale einer Sportartikel-Kette hat erstmals seit Jahrzehnten eine Verabredung mit einer unbekannten Frau. Als Treffpunkt hat er sich das Fastfood-Restaurant Hooters ausgesucht, wo er auf Lauren trifft. Die ist mit ihrer Firma Closet Queens selbständige Schrank-Organisatorin und seit kurzem geschieden, nachdem ihr Mann sie mit einer anderen Frau betrogen hatte. Ihr Ex-Mann kümmert sich jedoch nicht mehr um ihre beiden Söhne Tyler und Brendan, sodass sie ebenfalls alleinerziehend ist.

Paul Blart reist gemeinsam mit seiner Tochter Maya nach Las Vegas, um dort eine Wachschutz-Messe zu besuchen und nach sechs anstrengenden Jahren als Kaufhaus-Sicherheitsmann zu entspannen. Zugleich will er die Gelegenheit nutzen, um noch einmal so viel Zeit wie möglich mit seiner Tochter zu verbringen, bevor sie zu Hause auszieht, um ans College zu gehen. Maya hat allerdings bald nur noch Augen für den charmanten Hotel-Mitarbeiter Lane, während sich Paul wegen seines Berufs als Kaufhaus-Cop allerlei Sticheleien von den Casino-Sicherheitsleuten gefallen lassen muss. Doch als eine Gruppe Krimineller unter Führung des skrupellosen Vincent plant, gleich mehrere Hotels und Casinos in Las Vegas auszurauben, ist Pauls große Stunde gekommen.

Seit den Ereignissen aus dem ersten Film sind sieben Jahre vergangen und es hat sich einiges geändert: Johnny und Mavis sind nun verheiratet und haben einen kleinen Sohn namens Dennis. Dieser hat allerdings keine vampirischen Eigenschaften, was sein Großvater Dracula nicht hinnehmen will. Mavis denkt sogar, dass es für Dennis besser wäre, bei ihren Schwiegereltern in Kalifornien zu wohnen. Dracula entschließt sich, seinen Enkel zu einem echten Vampir zu machen. Sollte ihm dies allerdings nicht bis zu dessen fünftem Geburtstag gelingen, würde es nicht mehr realisierbar sein. Er schickt daher Johnny und Mavis nach Kalifornien mit der Begründung, sie sollten sich etwas von ihren elterlichen Pflichten erholen und er würde währenddessen auf den Kleinen aufpassen. Dracula macht sich mit seinem Enkel und seinen Freunden Frank, Murray, Griffin, Wayne und Blobbi auf, um Dennis zu einem echten Monster zu machen.

Dracula betreibt noch immer mit seiner Tochter Mavis und seinem Schwiegersohn Johnny sein Hotel Transsilvanien. Er ist jedoch traurig, da er seit dem Tod seiner Frau Martha immer Single war. Um ihn aufzumuntern, bucht Mavis für sie alle eine Kreuzfahrt. Dracula verliebt sich sofort in die menschliche Ericka, welche Kapitänin des Kreuzfahrtschiffs ist. Es stellt sich jedoch heraus, dass Ericka die Großenkelin von Abraham Van Helsing, dem Erzfeind von Dracula, ist. Van Helsing versteckt sich auf dem Schiff und plant, mit Hilfe einer mysteriösen Gerätschaft Dracula und seine Freunde zur Strecke bringen, sobald das Schiff in der verlorenen Stadt von Atlantis in den Hafen läuft.

NYPD-Officer Nick Spitz, nach etlichen Dienstjahren immer noch einfacher Streifenpolizist, unternimmt mit seiner Frau Audrey, einer krimilesenden Friseurin, endlich den seit Langem versprochenen Europaurlaub. Nach einem zufälligen Treffen mit einem mysteriösen Mann im Flugzeug werden sie von diesem zu einem Familientreffen auf der Superyacht seines Onkels, eines älteren Milliardärs, eingeladen. Als dieser ermordet wird, sind sie schnell die Hauptverdächtigen. Auf der Flucht vor der Polizei versuchen sie, ihre Unschuld zu beweisen, indem sie den Mörder suchen. Doch nacheinander stirbt jeder der Verdächtigen eines gewaltsamen Todes.