Im Jahr 1935, ein Jahr vor Indiana Jones’ Abenteuer mit der Bundeslade, versucht Indy, im Shanghaier Nachtclub „Obi-Wan“ die Urne des Stammesfürsten Nurhaci gegen einen Diamanten zu tauschen, der sich im Besitz des Gangsterbosses Lao Che befindet. Das Geschäft läuft jedoch schief: Indy trinkt aus einem vergifteten Glas und sein Freund Wu Han, der ihm beistehen will, wird erschossen. Indy versucht, an das Gegengift zu gelangen, das sich ebenfalls in Ches Besitz befindet, und richtet dabei Chaos im Nachtclub an. Letztlich gelingt es Indy gemeinsam mit der Sängerin Willie, die inzwischen das Gegengift an sich nehmen konnte, aus dem Durcheinander zu entkommen. Mit Indys Fluchtfahrzeug, das von dem jungen Chinesen Shorty gefahren wird, können sie Ches Schergen nach einer Verfolgungsjagd zunächst abschütteln.

In der Anfangssequenz des Films (1912) gelingt es dem jungen Indiana Jones als Pfadfinder in einer Felsenhöhle in Utah, das Kreuz von Coronado zwielichtigen Schatzsuchern zu entwenden. Nach einer Verfolgungsjagd zu Fuß, mit Auto und Pferd und auf einem Zirkuszug gelangt er schließlich nach Hause. Sein Vater, der gerade beschäftigt ist, will allerdings nichts davon wissen, und so muss Indiana das Kreuz aufgrund des US-amerikanischen Finderrechts zurückgeben. Erst als erwachsener Mann (Zeitsprung nach 1938) gelingt es ihm endlich, das Kreuz wiederzufinden und einem Museum zu übergeben.