Die junge FBI-Anwärterin Clarice Starling befindet sich noch in der Ausbildung, als sie an einem besonders schwierigen Fall mitarbeiten muss. Das FBI ist auf der Jagd nach einem Serienmörder, der von den Boulevard-Medien „Buffalo Bill“ getauft worden ist. Dieser hat bereits mehrere junge Frauen ermordet und Hautstücke der Opfer segmentartig abgezogen. Da die Ermittler unter Leitung von Jack Crawford keinen Schritt weiterkommen, entschließen sie sich zu einer ungewöhnlichen Taktik. Ausgerechnet der inhaftierte Serienmörder Hannibal Lecter, der mit Vorliebe die Innereien seiner Opfer verspeiste, soll ihnen bei der Aufklärung des aktuellen Falls helfen.

Andrew Beckett ist ein ehrgeiziger junger Anwalt bei einer großen Anwaltskanzlei in Philadelphia. Seine Vorgesetzten halten große Stücke auf ihn und sein Können und planen, ihn zum Partner der Kanzlei zu machen. Zwei Fakten behält Beckett jedoch für sich: erstens ist er homosexuell, zweitens ist er mit HIV infiziert. Als sich die ersten Spuren einer AIDS-Erkrankung für alle sichtbar zeigen, die nach damaliger Ansicht nur homosexuelle Menschen befällt, wird Beckett aufgrund eines vorgetäuschten geschäftlichen Vergehens entlassen. Beckett vermutet, dass er lediglich aufgrund seiner sexuellen Orientierung für die meisten anderen Teilhaber moralisch untragbar geworden sei, und möchte seinen ehemaligen Arbeitgeber wegen dieser Diskriminierung auf Entschädigung verklagen.

Der Drehbuchautor Charlie Kaufman, dessen Drehbuch zu Being John Malkovich mehrere Auszeichnungen erhalten hat, ist ein Neurotiker mit geringem Selbstbewusstsein, der mit seinem arbeitslosen Zwillingsbruder Donald in Kalifornien lebt. Er erhält den Auftrag, das Buch „Der Orchideendieb“ von Susan Orlean zu adaptieren, eine Biografie über John Laroche. Kaufman ist vom Buch begeistert und möchte so nahe wie möglich an der Vorlage bleiben, verzweifelt jedoch immer mehr an dem Werk, da es keine richtige Handlung aufweist und die Figuren keine Entwicklung durchlaufen. Indessen beschließt Donald, sich ebenfalls an einem Drehbuch zu versuchen, und schreibt mit Hilfe eines Kurses von Robert McKee einen klischeehaften Serienmörderfilm. Er versucht, Charlie zu helfen, doch dieser weigert sich, Hilfe von einem Amateur anzunehmen. Stattdessen beschließt er, den Film von seinen eigenen Problemen bei der Adaption handeln zu lassen.