Alex „Hitch“ Hitchens, genannt „Date-Doktor“, ist ein Meister seines Fachs. Diskret gibt er Männern Hilfestellung, um ein erstes Date mit ihren Angebeteten zu bekommen. So auch Albert Brennaman, der in die reiche und berühmte Allegra Cole verliebt ist, als Steuerberater in vierter Reihe jedoch eigentlich keine Chance bei ihr hat. Während er sich von Hitch Tipps geben lässt, wie er doch bei ihr landen kann, verliebt sich dieser in Sara Melas, eine Klatschreporterin. Die findet bei ihren Recherchen zur Beziehung zwischen Albert und Allegra heraus, dass Hitch der „Date-Doktor“ ist.

Chris Gardner lebt Anfang der 1980er Jahre in San Francisco und arbeitet als selbstständiger Handelsvertreter. Er versucht, neuartige Knochendichtemessgeräte zu verkaufen, die eine geringfügig bessere Auflösung als bisher übliche Geräte ermöglichen. Da diese jedoch doppelt so teuer sind, ist Gardner nicht sonderlich erfolgreich. Er wird von seiner Frau Linda verlassen, die die finanziellen Engpässe der Familie nicht mehr aushalten kann. Nachdem Linda mit dem gemeinsamen Sohn Christopher weggegangen ist, holt Chris seinen Sohn zu sich zurück, da er weiß, dass er wegen seines unbeugsamen Ehrgeizes besser für ihn sorgen kann als Linda, die die Belastung nicht mehr verkraftet, was Linda letzten Endes auch einsieht.

John Hancock ist ein mit Superkräften ausgestatteter Einwohner von Los Angeles. Seine Kräfte umfassen Unverwundbarkeit, eine gleichsam grenzenlose Körperkraft, die Fähigkeit mit sehr hohen Geschwindigkeiten zu fliegen sowie potentielle Unsterblichkeit. Im Gegensatz zum klassischen Superhelden kommt er mit seiner Rolle allerdings nicht zurecht: Er lebt wahlweise in einem schäbigen Wohnwagen mitten in der Wüste oder als Obdachloser auf einer Parkbank, ist ständig betrunken und reagiert gereizt und unmotiviert, sobald er auf Verbrecherjagd gehen soll.

Tim Thomas (der sich bis zum Schluss als Ben ausgibt) ist Raumfahrt-Ingenieur mit einem Abschluss am MIT und lebt mit seiner Freundin in einem Strandhaus. Nachdem er ihr einen Heiratsantrag gemacht hat, verursacht er einen schweren Autounfall, bei dem seine Freundin und sechs weitere Menschen ums Leben kommen. Tim fühlt sich für den Unfall und den Tod der insgesamt sieben Menschen verantwortlich. Als sein jüngerer Bruder Ben einige Zeit später eine Lungenkrebs-Diagnose erhält, spendet Tim ihm einen Lungenflügel.

Aus einem Hochsicherheitsgefängnis in Mexiko bricht, mithilfe von ihrem Sohn Armando, die lebenslänglich verurteilte Witwe des Bosses des Aretas-Kartells Isabel, mit dem Spitznamen „La bruja“ (die Hexe) aus. Sie beide schwören Rache und eröffnen zusammen Jagd auf die Schlüsselfiguren, die für die Zerschlagung des Kartells mit verantwortlich waren. Unter ihnen ist auch Detective Mike Lowrey, der damals als Undercover-Agent erheblich zur Festnahme von Isabel beitrug. Armando findet das Geheimversteck seines Vaters mit mehreren Millionen US-Dollar und heuert für diese Mission den Gangster Zway-Lo und seine Gang an. Bei der Party zur Geburt von Marcus Burnetts erstem Enkelsohn, der nun den Dienst quittieren will, um sich ganz seiner Familie zu widmen, verletzt Armando Mike schwer mit mehreren Schüssen, trotz des Befehls seiner Mutter, ihn als letzten zu töten.