Der Film erzählt die Geschichte der drei Söhne von Colonel William Ludlow: Tristan, Alfred und Samuel. Sie leben auf einer einsamen Ranch in Montana kurz vor Ausbruch des Ersten Weltkrieges. William Ludlow hatte als Soldat der USA an Indianerkriegen teilgenommen und dabei auf Befehl Massaker und Kriegsverbrechen ausgeübt. Er bereut diese Taten und empfindet gegenüber dem Staat USA Hass und tiefes Misstrauen. Die Mutter hat die Familie vor langer Zeit verlassen, steht aber mit ihr noch in Briefkontakt. Tristan ist ein wilder ungestümer Junge, der sich dem Indianer „Ein-Stich“, der für Colonel Ludlow arbeitet, sehr nahe fühlt. Alfred ist korrekt und gehorsam. Der biedere Samuel, der in Harvard studiert, kommt nach Hause und bringt seine Verlobte Susannah mit. Alfred und Tristan verlieben sich augenblicklich in die schöne Frau.

London 1593: Philip Henslowe, Besitzer des Rose Theatres, hat Schulden bei dem Geldverleiher Hugh Fennyman. Um sie abzubezahlen, will er ein neues Stück von William Shakespeare auf die Bühne bringen: Romeo und Ethel, die Piratentochter. Shakespeare, ein junger Stückeschreiber, hat jedoch im Moment weder Geld noch Inspiration, um das als Komödie angedachte Stück zu schreiben, das er noch dazu auch Henslowes Rivalen Richard Burbage, dem Besitzer des Curtain Theatres, versprochen hat. Er hofft, in Rosaline, der Geliebten von Burbage, eine neue Muse zu finden und so seine Schreibblockade zu beenden, wird jedoch schon bald enttäuscht, als er sie im Bett mit dem Oberhofzensor Edmund Tilney vorfindet. Von Christopher Marlowe, seinem berühmten Konkurrenten, erhält er schließlich erste Ratschläge, wie sein Stück beginnen könnte.

Traffic – Macht des Kartells zeigt auf drei Erzählebenen den Kampf der Regierung, der Polizei und des Militärs gegen Drogen. Die Handlungsstränge sind eng miteinander verwoben, obwohl sich die Figuren der verschiedenen Ebenen fast nie begegnen. In San Diego fassen zwei Agenten des örtlichen Drogendezernats, Montel Gordon und Ray Castro, den Dealer Eduardo, der der Polizei nach seiner Festnahme hilft, Carlos Ayala, einen Mittelsmann des mexikanischen Obregón-Kartells, zu überführen. Ayalas ahnungslose Frau Helena ist zunächst ratlos. Nachdem sie von der eigentlichen Einnahmequelle ihres Ehemannes erfahren hat, ist sie gewillt, das Geschäft weiter zu führen, um den Lebensstandard ihrer Familie zu halten.

Seit der Geburt der kleinen Lucy ist der geistig zurückgebliebene Sam Dawson für seine Tochter Lucy da, da die Mutter eigentlich nur einen Platz zum Schlafen gesucht hatte und Sam sie geschwängert hatte. Ganz allein übernahm er damals die Aufgabe ihrer Erziehung, da Lucys Mutter nach ihrer Geburt geflohen ist. Als die Behörden an Lucys siebtem Geburtstag beschließen, ihrem Vater das Sorgerecht zu entziehen, um Lucy einer Pflegefamilie zu geben, macht sich Sam auf die Suche nach einer guten Anwältin, die er schließlich in der dauergestressten Rita findet.

Der Bürgerkriegsheld Hauptmann Nathan Algren ist seit dem großen Indianerfeldzug von General Custer ein von Schuldgefühlen geplagtes Wrack. Nur mit Hilfe des Alkohols kann er die Schreie der von ihm mitermordeten Frauen und Kinder verdrängen. Abgehalftert fristet er sein Dasein als Werbefigur für Winchester Repeating Arms Company, einen Hersteller von Repetiergewehren. Nachdem er diese Arbeit verloren hat, weil er betrunken und lallend vor Kaufinteressenten auf die Einrichtung des Verkaufssaales schießt, tritt sein ehemaliger Waffengefährte und Ausbilder Sergeant Gant an ihn heran und macht ihm ein Angebot.

Die Handlung spielt vor dem Hintergrund des Bürgerkriegs in Sierra Leone. Zu Beginn sieht man den Fischer Solomon Vandy mit seinem Sohn Dia durch ein Dorf in Sierra Leone gehen. Die Rebellen der Revolutionary United Front (RUF) überfallen es am helllichten Tag und ermorden und verstümmeln zahlreiche Dorfbewohner, auch Frauen und Kinder werden dabei nicht verschont. Vandys Ehefrau und seine Tochter können fliehen, sein Sohn wird später von den Rebellen gefangen genommen und als Kindersoldat eingesetzt.