Im Jahr 2122 ist das Raumschiff Nostromo, ein Erzfrachter der Firma Weyland-Yutani, nach einer langen Reise durch den Weltraum auf dem Rückweg zur Erde, als es ein Funksignal von einem weitab vom Heimatkurs liegenden, scheinbar unbewohnten Himmelskörper bei Zeta2 Reticuli auffängt. MU/TH/UR (gesprochen wie das englische mother, übersetzt: „Mutter“) 182, der Zentralcomputer des Raumschiffs, ändert selbstständig den Kurs und weckt die Besatzung, die sich bis dahin im Kälteschlaf befunden hat. Das Signal wird zunächst als Notsignal interpretiert. Aufgrund eines allgemeinen Protokolls ist man verpflichtet, diesem Signal zu folgen und Hilfe zu leisten.

Los Angeles im November 2019: Der Stadtmoloch ist durchtränkt von Dauerregen. Er ist dekadent, düster, schmutzig und übervölkert, und die Menschen sind allgegenwärtiger Werbung ausgesetzt. Tiere sind fast ausgestorben und es ist günstiger, eine künstliche Kopie des Tieres zu erwerben. Ein besseres Leben auf fernen Planeten wird versprochen, in Welten, die durch sogenannte „Replikanten“ erschlossen worden sind. Diese von der mächtigen Tyrell Corporation hergestellten künstlichen Menschen sind äußerlich nicht mehr von den natürlich geborenen Menschen zu unterscheiden, verfügen jedoch über weit größere physische und geistige Kräfte als diese und entwickeln im Laufe der Zeit eigene Gefühle und Ambitionen. Daher werden sie mit einer auf vier Jahre begrenzten Lebensdauer ausgestattet (Obsoleszenz), um sie nicht zu einer Bedrohung werden zu lassen.

Die New Yorker Cops Nick Conklin und Charlie Vincent werden in einem Restaurant Zeugen eines Mordanschlags auf einen Yakuzaboss. Sie können den Mörder Sato dingfest machen und erhalten den Auftrag, ihn nach Japan zu überführen. Conklin, gegen den die Dienstaufsicht gerade wegen verschwundener Drogengelder ermittelt, sieht das Ganze als lästige Pflicht, während Vincent sich ein paar schöne Tage in Osaka machen will.

Thelma Dickinson, eine etwas chaotische Hausfrau, hat ihr Dasein und ihren despotischen Ehemann gründlich satt. Ihre unternehmungslustige Freundin Louise Sawyer kommt sowohl beruflich als Kellnerin als auch in ihrem Privatleben auf keinen grünen Zweig. Die beiden verabreden sich, die Zivilisation für ein Wochenende zu verlassen, und ziehen mit Louises Ford-Thunderbird-Cabrio los. In einer heruntergekommenen Bar in Arkansas gerät Thelma an den Grobian Harlan und wird vor einer Vergewaltigung nur dadurch bewahrt, dass Louise ihm einen von Thelma für die Reise mitgeführten Revolver an den Hals hält.

Nach seiner Ankunft in Madrid wird Kolumbus Zeuge der Hinrichtung von angeblichen Ketzern durch die Inquisition – der Kolumbus als aufgeklärter und humanistisch gesinnter Charakter kritisch gegenübersteht. Kolumbus bemüht sich um die Unterstützung der spanischen Krone für eine Expedition, die einen alternativen Seeweg nach Indien finden soll. Er kann seine Pläne einer Kommission der Universität Salamanca vortragen. Die Wissenschaftler der Universität stellen sich jedoch als bornierte und eingebildete Dogmatiker heraus, die seine Pläne aus formalen Gründen ablehnen. Nach der Ablehnung verfällt Kolumbus in Wut, dann in Depression, bis er Unterstützung durch den Seemann Pinzón erhält.

Im Mittelpunkt des Filmes steht der erfolgreiche römische Feldherr Maximus Decimus Meridius, der ein treuer Gefolgsmann des Kaisers Mark Aurel ist. Mark Aurel, der sich seit Jahren an der nördlichen Grenze des Reiches befindet, um einfallende Germanenstämme abzuwehren, sieht sein Ende nahen und möchte Rom dem Volk wieder zurückgeben, also das Kaisertum abschaffen und die Republik wiederherstellen. Diese Aufgabe will er Maximus übertragen, der als Feldherr der nördlichen Provinzen hoch geschätzt ist.

Clarice Starling konnte beim FBI keine Karriere machen; sie wird ständig vom verheirateten Regierungsbeamten Paul Krendler bedrängt, den sie einst als Liebhaber abblitzen ließ. Zudem wird sie für den Tod mehrerer Polizisten bei dem von ihr geleiteten Versuch der Verhaftung einer Drogenhändlerin verantwortlich gemacht. Etwa zehn Jahre nach seiner Flucht lebt Hannibal Lecter als Museumskurator der Capponi-Bibliothek unter dem falschen Namen Dr. Fell in Florenz. Der italienische Kommissar Rinaldo Pazzi, ein Nachkomme der Familie Pazzi, soll das rätselhafte Verschwinden seines Vorgängers aufklären. Er wird auf Hannibal Lecter alias Dr. Fell aufmerksam und stellt fest, dass eines seiner früheren Opfer eine hohe Belohnung auf ihn ausgesetzt hat: Mason Verger, der entstellte schwerreiche Erbe eines Viehbarons, das einzige Opfer, welches Lecters sadistische Eskapaden überlebt hat.

Roy und Frank bestreiten ihren Lebensunterhalt damit, arglose Menschen zu betrügen, indem sie ihnen wertlose oder nicht existente Dinge verkaufen. Roy selbst ist ein von Zwangsstörungen geplagter Mann, der ungern ins Freie geht und einen Putzzwang hat. Dies führt so weit, dass er keine Freunde hat und vereinsamt ist. Als Roys Pillen, die ihm sein bisheriger Psychiater verschafft hat, versehentlich im Abfluss des Waschbeckens verschwinden, braucht er dringend neue, um mit seinen Angstzuständen zurechtzukommen. Sein alter Arzt ist nicht mehr zu erreichen, da wird ihm von Frank ein Psychiater empfohlen.

Der Afroamerikaner Frank Lucas arbeitet als Fahrer für seinen Mentor Ellsworth „Bumpy“ Johnson, den Chef einer kriminellen Organisation. Als dieser 1968 einem Herzinfarkt erliegt, baut Lucas seine eigene Organisation auf. Er nutzt den anschwellenden Konflikt in Vietnam und bezieht von einem korrupten Offizier der Kuomintang Heroin aus dem Goldenen Dreieck, das in den Särgen gefallener amerikanischer Soldaten in die USA geschmuggelt wird.

Der CIA-Agent Roger Ferris ist Anti-Terror-Spezialist im Nahen Osten. Ferris spricht fließend Arabisch und hat die Aufgabe, mit den Einheimischen Kontakte zu knüpfen. Seine Aktionen werden mit Hilfe einer Drohne überwacht und von dem CIA-Strategen Ed Hoffman von Washington aus geleitet. Bei einer vom Oberkommando in Washington verpatzten Aktion, bei der sein Partner und ein Informant sterben, kann Ferris noch im letzten Moment einige CDs und Videobänder retten, die in einer Feuerstelle verbrannt werden sollten. Anhand dieser stellt er fest, dass einer der Anführer einer terroristischen Organisation in Jordanien lebt.

Zu Beginn steht ein menschenähnlicher Hüne in einer urtümlichen Landschaft an der Kante eines großen Wasserfalls. Nachdem er aus einer kleinen Schale eine dunkle Flüssigkeit getrunken hat, beginnt sich sein Körper zu zersetzen und fällt in die Fluten. Im Wasser setzt sich seine zerfallene DNS neu zusammen und bildet neue Zellen, die sich teilen. Im Jahr 2089 findet das Archäologenpaar Elizabeth Shaw und Charlie Holloway in einer Höhle auf der schottischen Insel Skye steinzeitliche Wandmalereien, die riesenhafte Wesen und eine Sternenformation zeigen. Shaw deutet die Szene als eine Schöpfungsgeschichte von Außerirdischen sowie eine Einladung: Die von ihr „Konstrukteure“ (der Menschen) genannten Schöpfer wünschen sich, so ihre Vermutung, von ihren Geschöpfen besucht zu werden. Als ihre Heimat wird der Mond LV-223 im 36,5 Lichtjahre entfernten Sternsystem Zeta2 Reticuli identifiziert.

Die Mannschaft der Raumfahrtmission „Ares III“ erforscht den Mars. Am 18. Tag ihres Aufenthalts (Sol 18) zwingt sie ein gefährlicher Sandsturm zum Abbruch ihrer Arbeiten. Sie müssen den Planeten fluchtartig verlassen. Auf dem Weg zum Mars-Rückkehr-Modul (MRM) wird der Astronaut Mark Watney verletzt und bleibt außerhalb der Sichtweite seiner Kameraden bewusstlos liegen. Weil sein beschädigter Raumanzug keine Biosignale mehr sendet, erscheint es den anderen Crewmitgliedern so, als habe er den Unfall nicht überlebt. Da das MRM im Sturm zu kippen droht, entscheidet sich Kommandantin Lewis gegen eine weitere Suche nach Watney, um wenigstens die übrige Crew von der Marsoberfläche zu retten. Das Team erreicht das Raumschiff „Hermes“ im Marsorbit und tritt die Rückreise zur Erde an.