Michael Clayton betreut die besonders sensiblen Aktivitäten der in New York City angesiedelten internationalen Anwaltskanzlei Kenner, Bach & Ledeen. Der knallharte Clayton ist geschieden und mit 75.000 Dollar bei einem Kredithai verschuldet: Früher war er dem Glücksspiel ergeben und er hat außerdem in das pleitegegangene Restaurant seines Bruders investiert, bei dem nach Liquidation noch Restschulden übrig bleiben. Karen Crowder ist die erfolgreiche, aber nervöse Chef-Syndikus­anwältin des Chemiegiganten U/North, der Farmen mit Agrar­chemikalien versorgt. Sie bearbeitet eine Sammelklage auf drei Milliarden US-Dollar Schadenersatz und Schmerzensgeld. Es geht um die karzinogene Wirkung eines Herbizids, das U/North weltweit an Farmbetriebe verkauft hat.

Aaron Cross nimmt an einem geheimen Regierungsprojekt mit dem Codenamen Operation Outcome teil, in dessen Rahmen Soldaten durch die Einnahme von blauen und grünen Pillen ihre körperlichen und geistigen Fähigkeiten außerordentlich steigern können. In diesem Zusammenhang absolviert er ein Spezialtraining in Alaska. In einer abgelegenen Hütte trifft er auf einen weiteren Teilnehmer des Regierungsprojekts, der lediglich Nummer 3 genannt wird.