Ein einsamer Reiter nähert sich dem abgelegenen Wüstenort San Miguel in New Mexico, einem heruntergekommenen Flecken, dessen Bewohner korrupt und grausam zu sein scheinen. San Miguel wird von zwei rivalisierenden Schmuggler-Familienclans beherrscht, den angloamerikanischen Baxters, angeführt von Sheriff Baxter, und den mexikanischen Rojos, die von dem ebenso eitlen wie brutalen Ramón angeführt werden. Der Fremde wird Zeuge einer Misshandlung eines kleinen Jungen und seines Vaters durch eine Bande von Schurken, eine Frau wird ganz offenbar gefangen gehalten. Niemand mischt sich ein. Die Einheimischen schauen höchstens verstohlen und aus sicherer Entfernung hinter ihren Gardinen hervor.

Colonel Douglas Mortimer ist mit der Eisenbahn unterwegs nach Tucumcari, das an der Grenze zu New Mexico liegt. Seine Kleidung weist ihn als Geistlichen aus. Da der Zug dort nicht hält, zieht er kurzerhand die Notbremse. Eine Drohung des Schaffners quittiert er lediglich mit einem müden Lächeln. Schnell wird klar, dass er ein Kopfgeldjäger ist, der den gesuchten Ganoven Guy Callaway in einer Bar aufstöbert und zur Strecke bringt. Als nächstes will er sich die Prämie für Baby Red Cavanagh holen. Vom Sheriff erfährt er, dass noch jemand hinter Cavanagh her sei: Ein Mann, dessen rechter Arm herunterhänge, woran er ihn erkennen könne. Diesmal hat Mortimer das Nachsehen, denn sein Konkurrent ist schneller, tötet den Banditen und kassiert die Prämie.

Der Auftragskiller Sentenza (in der englischen Fassung: Angel Eyes) hat den Auftrag, einen Soldaten namens Jackson zu finden. Ein ehemaliger Kriegskamerad Jacksons sagt Sentenza, dass dieser sich mittlerweile Bill Carson nenne. Sentenza erfährt auch, dass Jackson eine mit Münzen gefüllte Regimentskasse der Südstaatenarmee im Wert von 200.000 Dollar veruntreut habe und deshalb auf der Flucht sei. Der Informant bietet ihm 1000 Dollar dafür, dass er seinen Auftraggeber tötet und nicht ihn. Kaltblütig erschießt Sentenza dennoch den Informanten vor dessen Familie und nimmt die 1000 Dollar.

Am einsamen und heruntergekommenen Bahnhof Cattle Corner, inmitten der amerikanischen Prärie: Drei zwielichtige Revolvermänner in langen Staubmänteln erwarten die Ankunft eines Zuges. Jedoch scheint aus dem Zug niemand auszusteigen. Als er sich wieder in Bewegung setzt, wenden die Männer sich resigniert ab und gehen zurück zu ihren Pferden. Tatsächlich ist aber auf der dem Bahnhof abgewandten Seite ein Mann ausgestiegen, der erst zu sehen ist, als der Zug die Station verlässt, und der dann auf einer Mundharmonika, die er immer um den Hals hängend trägt, eine klagende Melodie zu spielen beginnt. Die drei Männer bleiben stehen und drehen sich zu ihm um. In einem kurzen Dialog wird klar, dass der namenlose Reisende eigentlich Frank, dem Anführer der drei Männer, auf dem Bahnhof begegnen wollte. Im folgenden Feuergefecht tötet der Namenlose die drei Männer, wird jedoch selbst angeschossen und sinkt zunächst zu Boden, kann den Bahnhof dann jedoch verlassen.

Die Helden der Handlung sind der Revolverheld Nobody, sein Kumpan „Lokomotive“ Bill und dessen Freundin Lucy. Major Cabot, der Kommandant des örtlichen Forts, ist als Indianerfeind bekannt. Besonders „Lokomotive“, der aber seine eigene Indianerabstammung vor Nobody abstreitet, würde am liebsten mit einer eigenen Miliz den Indianern Gerechtigkeit verschaffen. Eine angesetzte Untersuchung durch Colonel Pembroke findet nicht statt, da dieser vorab ermordet wird. Daraufhin schlüpft „Lokomotive“ in die Rolle des toten Colonels, Lucy gibt sich als dessen Tochter Clementine aus. So wollen sie die vom Major unterschlagenen 300.000 $ Entwicklungshilfe, die für die Indianer gedacht waren, aus dem Fort stehlen. Eingeweiht sind zudem Nobody und ein lokaler Outlaw namens Jacky Roll.

Der Jugendliche „Noodles“, eigentlich David Aaronson, lebt in einem jüdischen Viertel in der Lower East Side von New York City. Dort raubt er mit seinen gleichaltrigen Freunden Patrick „Patsy“ Goldberg, Philip „Cockeye“ Stein und Dominic Betrunkene aus und führt kleinere Auftragsarbeiten für den Kriminellen Bugsy aus. Seine Liebe zu Deborah, der Schwester seines Freundes „Fat Moe“ Gelly, bleibt zunächst unerwidert. Bei dem Vorhaben, einem Mann die Taschenuhr zu stehlen, kommt ihnen der ältere Maximilian Bercovicz zuvor. Schließlich jedoch wird ihnen die gestohlene Uhr von dem korrupten Polizisten des Viertels, Officer „Fartface“ Whitey, weggenommen. Noodles und Max freunden sich an.