Der 15-jährige Sonderling Max Fischer besucht die 10. Klasse der renommierten Privatschule Rushmore. Er ist ein engagierter Schüler, der Theaterstücke schreibt und sich an zahlreichen Projekten und Gruppen beteiligt. Seine Noten bleiben jedoch weit hinter den Erwartungen seiner Lehrer zurück und auch bei seinen Mitschülern ist Max nicht sehr beliebt. In dem erfolgreichen, aber deprimierten Geschäftsmann Herman Blume findet er einen Förderer und Freund.

Royal Tenenbaum verließ einst seine Frau Etheline und die Kinder. Als er nach etlichen Jahren zurückkehrt, kämpfen seine talentierten Kinder, die damals vor sportlichen oder literarischen Karrieren standen, mit zahlreichen Schwierigkeiten: Adoptivtochter Margot und der älteste Sohn Richie leiden unter ihren mehr als geschwisterlichen Gefühlen füreinander, und der zweite Sohn Chas, der den Tod seiner Frau nicht überwunden hat, versucht krankhaft, seine Söhne vor möglichen Gefahren zu schützen.

Ort der Handlung ist das Zimmer 403 des Pariser Hotels Chevalier. Jack erhält, nachdem er beim Zimmerservice Essen bestellt hat, überraschend Besuch von seiner Ex-Freundin, die für einen Tag in der Stadt ist. Nachdem sie das Zimmer betrachtet, sich die Zähne geputzt und der Kellner das Essen gebracht hat, beginnt Jack seine Ex-Freundin auszuziehen und bemerkt an ihr dabei blaue Flecke. Sie möchte, dass beide Freunde bleiben und gesteht Jack ihre Liebe, doch er verhält sich ihr gegenüber kühl und abweisend. Der Film endet mit Austritt beider auf den Balkon und den Blick auf den gegenüberliegenden Straßenzug.

Auf der (fiktiven) Insel New Penzance Island vor der Küste Neuenglands, im Jahr 1965: Die zwölfjährige Suzy Bishop lebt hier mit ihren Eltern und ihren drei kleinen Brüdern. Sie beobachtet gerne mit ihrem Fernglas und so entdeckt sie auch, dass ihre Mutter ein Verhältnis mit dem Inselpolizisten Captain Sharp hat. Der zwölfjährige Sam Shakusky schleicht sich nachts aus einem Pfadfinderlager, um sich mit seiner Brieffreundin Suzy, die er im Vorjahr auf einer Schulaufführung der Kinderoper „Noahs Sintflut“ von Benjamin Britten kennengelernt hatte, zu treffen und zusammen mit ihr zu fliehen. Suzy wird jedoch von ihrem kleinen Bruder verraten, und schon am nächsten Tag werden die beiden von Sams Mitpfadfindern aufgestöbert. Suzy verletzt einen von ihnen mit ihrer Linkshänderschere und es gelingt ihnen noch einmal zu flüchten.

Die Handlung des Films ist in der Republik Zubrowka angesiedelt, einem nach dem polnischen Büffelgras-Wodka Żubrówka benannten fiktiven Staat „an der östlichsten Grenze des europäischen Kontinents“, „unterhalb des alpinen Sudetenwaldes“ während der Zwischenkriegszeit. Die zentrale Rolle der Handlung nimmt das titelgebende Grand Budapest Hotel ein. Das inzwischen etwas heruntergekommene, weitläufige Grand Hotel hat noch einen Rest des Glanzes der Habsburgerzeit.

Vor langer Zeit versuchte ein katzenliebender Clan in Japan alle Hunde zu töten. Als man sich jedoch daran erinnerte, dass sie die Menschen auch schützen können, machte man sie zu Haustieren, verhöhnte sie damit aber auch. Viele Jahre später, im japanischen Archipel, 20 Jahre nach der heutigen Zeit. Nach dem Ausbruch einer Hundegrippe, dem sogenannten Schnauzenfieber, werden alle Hunde aus Megasaki City auf die abgelegene Insel Trash Island verbannt.