Selene ist ein Vampir, eine „Todeshändlerin“, die seit Jahrhunderten Jagd auf Werwölfe (Lykaner) macht und sie vernichtet. Durch Zufall entdeckt sie das Interesse der Lykaner an einem einzelnen Menschen, dem Assistenzarzt Michael Corvin. Obwohl Kraven, der derzeitige Anführer der Vampire, diesem Umstand keine Bedeutung zumisst und sich ganz auf die bevorstehende Erweckung eines der alten Vampirfürsten konzentriert, rettet Selene Michael vor den Werwölfen. Sie kann jedoch nicht verhindern, dass er von Lucian, dem totgeglaubten Anführer der Lykaner, gebissen wird.

Die blutsaugende „Todeshändlerin“ Selene und ihr Gefährte, der Werwolf-Vampir-Hybride Michael Corvin, befinden sich seit den Geschehnissen in der Unterwelt von Budapest, als sich Selene von ihrem Clan lossagte und dessen Anführer Viktor tötete, auf der Flucht vor Marcus, dem mächtigsten Vampirfürsten. Der Urvater aller Vampire wurde eher zufällig erweckt, als das Blut eines lykanischen Handlangers in sein Grab tropfte. Michael lernt auf seiner Flucht zunehmend mehr über seine neue Existenz und die damit verbundenen Kräfte; er nimmt es sogar mit Marcus auf, als dieser sie aufspürt, und entkommt durch Selenes Hilfe. Gerade noch rechtzeitig kann Michael einen sicheren Unterschlupf finden, denn das Licht der aufgehenden Sonne droht Selene zu töten; in ihrem Versteck finden die beiden Gejagten Zeit für eine romantische „Nacht“.

Washington, D.C. sowie der gesamte Osten der Vereinigten Staaten werden von einer neuen Art von Terrorismus bedroht: Eine Gruppe um den in Ungnade gefallenen Pentagon-Sicherheitsexperten Thomas Gabriel bringt zum Unabhängigkeitstag am 4. Juli alle Computernetzwerke des Landes unter ihre Kontrolle und so die Infrastruktur – Transportwesen, Kommunikation, Strom – fast vollständig zum Erliegen. Damit wird ein Fire-Sale ausgelöst. John McClane soll zunächst – nach dem Angriff auf das FBI-Netzwerk – nur den Hacker Matthew Farrell abholen und zum Verhör bringen. Noch in dessen Wohnung wird versucht, Farrell zu töten, und nur mit McClanes Hilfe kann er entkommen. Es stellt sich heraus, dass Farrell und sieben weitere Hacker für Thomas Gabriel unter dem Vorwand, ein neuartiges Sicherheitssystem zu testen, den Zugriff auf das gesamte östliche Netzwerk der Vereinigten Staaten ermöglicht haben. Den Gefolgsleuten von Gabriel gelingt es, bis auf Farrell alle anderen Hacker zu töten.

Im Jahr 2084, nach einem mit Chemiewaffen geführten Weltkrieg, sind nur noch zwei Länder bewohnbar: Großbritannien als United Federation of Britain (UFB) und Australien, das „die Kolonie“ genannt und weitgehend von Britannien beherrscht und diskriminiert wird. Der Rest der Erde ist verseucht. Mit „the Fall“, einem Hochgeschwindigkeitstransporter, der in einem Schacht quer durch das Erdinnere zwischen der UFB und der Kolonie verkehrt, pendeln zahlreiche Einwohner der Kolonie täglich nach Britannien, um in den dortigen Fabriken meist niedere Arbeiten zu verrichten. Beide Gebiete sind überbevölkert, bewohnbare Flächen sind extrem kostbar und knapp.