Nach ihren Flitterwochen statten der grüne Oger Shrek und Prinzessin Fiona der königlichen Familie einen Besuch ab. Fionas Eltern, insbesondere ihr Vater, sind von ihrem Schwiegersohn jedoch wenig begeistert und würden lieber den Schönling Prinz Charming an der Seite ihrer Tochter sehen. Um Shrek loszuwerden, beauftragt der König einen Auftragsmörder – den gestiefelten Kater. Der Anschlag misslingt, und der gestiefelte Kater wird zu Shreks treuem Begleiter. Gemeinsam rauben sie der Mutter von Prinz Charming, der „guten Fee“, einen Zaubertrank. Shrek und der Esel trinken beide davon, worauf hin sie sich in einen attraktiven jungen Mann und ein edles Pferd verwandeln. Auch Fiona wird vom Zauber getroffen und nimmt ihre menschliche Gestalt an.

Am Tag ihrer Hochzeit wird Susan Murphy von einem Meteoriten getroffen, weshalb sie am Traualtar auf eine Größe von 15 Metern wächst. Susan wird vom US-Militär gefangen genommen und in einem streng geheimen Regierungsgebäude eingesperrt. Sie erhält den Monsternamen Gigantika. Im Gefängnis trifft sie ihre Mitgefangenen Insektosaurus (eine durch atomare Strahlung auf über 100 Meter gewachsene Raupe), Missing Link (einen vor 20.000 Jahren eingefrorenen Fischmenschen, den Wissenschaftler aufgetaut haben), Dr. Kakerlake (ein verrückter Wissenschaftler, halb Mensch, halb Kakerlake) sowie Benzoat-Ostylezen-Bicarbonat, kurz B.O.B. genannt (eine einäugige blaue gallertartige Masse, die durch die Kreuzung einer genetisch veränderten Tomate und einer Dessertsoße entstanden ist) und den Unsichtbaren Mann, der allerdings nur tot auf einem Stuhl sitzt.

Alex der Löwe, Marty das Zebra, Melman die Giraffe und Gloria das Nilpferd vermissen in Afrika die nach Monte Carlo abgereisten Pinguine und Schimpansen. Schon bald machen sich die vier selbst auf den Weg nach Europa. Nachdem die Freunde wieder vereint sind, werden sie vom monegassischen Tierfängerdienst um Captain Chantel DuBois verfolgt. Den Tieren gelingt die Flucht, indem sie sich einem Wanderzirkus anschließen. Dieser Zirkus, der vom sibirischen Tiger Vitaly geleitet wird, hat seine besten Zeiten hinter sich, wird aber von Alex und seinen Freunden neu motiviert. Die Reise des Wanderzirkusses führt durch mehrere europäische Städte und endet in London, wo der Zirkus für Auftritte in Amerika engagiert wird. So kommen die Freunde schließlich nach New York zurück.