Graf Dracula ist alleinerziehender Vater einer Tochter namens Mavis, die er vor „menschlichem Abschaum“, wie er normale Menschen nennt, beschützen will. Zu diesem Zweck lässt er ein Schloss in Rumänien bauen, ein Hotel, in das jedes Jahr Monster einchecken, die Ruhe vor Menschen haben wollen. Regelmäßige Besucher sind dabei Draculas Freunde Frankensteins Monster Frank, Murray, die Mumie, der Unsichtbare Griffin und Werwolf Wayne, die stets ihre Familien mitbringen.

Seit den Ereignissen aus dem ersten Film sind sieben Jahre vergangen und es hat sich einiges geändert: Johnny und Mavis sind nun verheiratet und haben einen kleinen Sohn namens Dennis. Dieser hat allerdings keine vampirischen Eigenschaften, was sein Großvater Dracula nicht hinnehmen will. Mavis denkt sogar, dass es für Dennis besser wäre, bei ihren Schwiegereltern in Kalifornien zu wohnen. Dracula entschließt sich, seinen Enkel zu einem echten Vampir zu machen. Sollte ihm dies allerdings nicht bis zu dessen fünftem Geburtstag gelingen, würde es nicht mehr realisierbar sein. Er schickt daher Johnny und Mavis nach Kalifornien mit der Begründung, sie sollten sich etwas von ihren elterlichen Pflichten erholen und er würde währenddessen auf den Kleinen aufpassen. Dracula macht sich mit seinem Enkel und seinen Freunden Frank, Murray, Griffin, Wayne und Blobbi auf, um Dennis zu einem echten Monster zu machen.

Dracula betreibt noch immer mit seiner Tochter Mavis und seinem Schwiegersohn Johnny sein Hotel Transsilvanien. Er ist jedoch traurig, da er seit dem Tod seiner Frau Martha immer Single war. Um ihn aufzumuntern, bucht Mavis für sie alle eine Kreuzfahrt. Dracula verliebt sich sofort in die menschliche Ericka, welche Kapitänin des Kreuzfahrtschiffs ist. Es stellt sich jedoch heraus, dass Ericka die Großenkelin von Abraham Van Helsing, dem Erzfeind von Dracula, ist. Van Helsing versteckt sich auf dem Schiff und plant, mit Hilfe einer mysteriösen Gerätschaft Dracula und seine Freunde zur Strecke bringen, sobald das Schiff in der verlorenen Stadt von Atlantis in den Hafen läuft.