Im Jahr 2028 ist Los Angeles nach zahlreichen Aufständen nicht mehr wiederzuerkennen. Dort steht auch das berüchtigte „Hotel Artemis“, ein geheimes Krankenhaus für Verbrecher. Alle Patienten erhalten bei der Aufnahme den Namen des Zimmers, in dem sie untergebracht sind, als Codenamen. Auch sonst gelten strikte Regeln, unter anderem werden Patienten nur aufgenommen, wenn noch Zimmer frei sind, und es darf niemand innerhalb der Mauern getötet werden. Im Laufe der Nacht erfährt die einzig vorhandene Krankenschwester jedoch, dass ein Patient vorhat, einen anderen zu ermorden.