Chris Gardner lebt Anfang der 1980er Jahre in San Francisco und arbeitet als selbstständiger Handelsvertreter. Er versucht, neuartige Knochendichtemessgeräte zu verkaufen, die eine geringfügig bessere Auflösung als bisher übliche Geräte ermöglichen. Da diese jedoch doppelt so teuer sind, ist Gardner nicht sonderlich erfolgreich. Er wird von seiner Frau Linda verlassen, die die finanziellen Engpässe der Familie nicht mehr aushalten kann. Nachdem Linda mit dem gemeinsamen Sohn Christopher weggegangen ist, holt Chris seinen Sohn zu sich zurück, da er weiß, dass er wegen seines unbeugsamen Ehrgeizes besser für ihn sorgen kann als Linda, die die Belastung nicht mehr verkraftet, was Linda letzten Endes auch einsieht.

Tim Thomas (der sich bis zum Schluss als Ben ausgibt) ist Raumfahrt-Ingenieur mit einem Abschluss am MIT und lebt mit seiner Freundin in einem Strandhaus. Nachdem er ihr einen Heiratsantrag gemacht hat, verursacht er einen schweren Autounfall, bei dem seine Freundin und sechs weitere Menschen ums Leben kommen. Tim fühlt sich für den Unfall und den Tod der insgesamt sieben Menschen verantwortlich. Als sein jüngerer Bruder Ben einige Zeit später eine Lungenkrebs-Diagnose erhält, spendet Tim ihm einen Lungenflügel.

"Fathers and Daughters" ist die Liebesgeschichte zwischen einem Vater und seiner Tochter, die im Abstand von 25 Jahren in Manhattan leben. Die Handlung springt zwischen den 1980er Jahren, wo ein berühmter Schriftsteller mit einer psychischen Störung versucht, seine fünfjährige Tochter zu erziehen, und der Gegenwart, wo das mittlerweile erwachsene Mädchen mit ihren eigenen Dämonen kämpfen hat, die aus ihrer turbulenten Kindheit stammen.