Die Rückblende beginnt mit der Invasion der Alliierten in der Normandie am 6. Juni 1944, an der auch die Army-Rangers-Einheit von Captain Miller teilnimmt. In dem Gemetzel am Omaha Beach gelingt es Miller, einen Großteil seiner Männer vom Strand bis an die Deckung bietende Böschung zu führen. Dort angekommen muss Miller feststellen, dass er der ranghöchste noch lebende Offizier am Strandabschnitt ist. Er formiert die versprengten Truppen und es gelingt ihnen unter seinem Kommando, die deutschen Verteidigungsstellungen auszuschalten. Nach der Schlacht schwenkt die Kamera auf einen der tausenden Gefallenen am Strand, der den Namen „Ryan“ auf seinem Rucksack trägt. Diese Überleitung führt in die Militärverwaltung in den USA. Dort wird man auf das Schicksal der Familie Ryan aufmerksam, als festgestellt wird, dass in der Normandie zwei der Ryan-Brüder gefallen sind, die in der US Army dienten. Der dritte der Brüder war bereits eine Woche zuvor in Neuguinea im Kampf gegen die Japaner gefallen.

Der Film beginnt mit Nashs Studienzeit in Princeton, wo er bereits den Ruf eines Mathematikgenies genießt, aber ein Außenseiterdasein führt. In dieser Zeit lernt er auch seine Frau am Lehrstuhl kennen. Seit seinem Studium hat er eine schizophrene Psychose, die ihn immer mehr in den Wahn führt, er entschlüssele im geheimen Auftrag der amerikanischen Regierung Codes sowjetischer Agenten. Auch sein Zimmergenosse ist nur eine Wahnvorstellung, ausgelöst durch Schizophrenie. Schließlich folgt der Zusammenbruch, Nash wird in die geschlossene Psychiatrie eingeliefert. Dort wird er mit Insulin behandelt, das ihn in ein künstliches Koma versetzt und Schocks auslöst.

Nach einer verheerenden Explosion auf einer Fähre in New Orleans infolge eines Anschlags wird der erfahrene ATF-Agent Doug Carlin zum Unfallort bestellt, um Beweismaterial zu sichern. Im Rahmen der Ermittlungen wird eine weibliche Leiche aus dem Wasser gefischt, die wegen ihrer Verbrennungen zunächst für ein Opfer des Anschlags gehalten wird. Carlin stellt allerdings schnell fest, dass das Opfer Claire offensichtlich bereits vor dem Anschlag ermordet wurde. Er kommt zu dem Schluss, dass Claires Mörder von dem Anschlag gewusst haben muss, da er versucht hat, sein Opfer Claire wie ein Opfer des Anschlags aussehen zu lassen.

Dave Toschi und Bill Armstrong leiten beim San Francisco Police Department (SFPD) die Ermittlungen in mehreren Mordfällen, die alle von einer Person begangen wurden, die sich Zodiac nennt. Er schickt handschriftlich verfasste Briefe mit Hinweisen und Details, die nur der Mörder und die Polizei wissen können, an mehrere Zeitungen in San Francisco, darunter auch an den San Francisco Chronicle. Der charismatische Journalist Paul Avery und der 24-jährige Karikaturist Robert Graysmith beginnen damit, Recherchen anzustellen. Nach einigen weiteren angekündigten Morden nimmt Zodiac öffentlich Kontakt zum Star-Anwalt Melvin Belli auf, dessen Versuche, den Täter zur Aufgabe zu bewegen, nicht von Erfolg gekrönt sind. Zwar haben die Polizisten Toschi und Armstrong nach einiger Zeit einen Hauptverdächtigen namens Arthur Leigh Allen, allerdings stimmen weder die Handschrift noch die Fingerabdrücke überein, sodass Allen aus der Untersuchungshaft entlassen werden muss.

Die Französin Marion und ihr amerikanischer Freund Jack machen nach einem Trip nach Venedig für zwei Tage Stopp bei Marions Eltern in Paris. Was für Marion ein Wiedersehen mit Familie, Freunden und Ex-Liebhabern ist, wird für Jack, der kein Französisch spricht und sowieso hypochondrisch unentspannt ist, zur Qual. Marions schrulliger Vater lässt keine Gelegenheit aus, den vermeintlich wenig kulturbewanderten Jack zu testen und zu provozieren. Zudem kennt Marions gesamte Familie die verfänglichen Nacktfotos, die Marion, hauptberufliche Fotografin, einst von Jack aufnahm.