Der Film beschreibt eine episodische Dystopie. Es beginnt, als eine Videokamera vom US-Verteidigungsministerium eingeschaltet wird. Der eingeblendete Text weist darauf hin, dass die Kamera im Gebiet US447, früher bekannt als Central Park, gefunden wurde.

Lemuel Gulliver aus Manhattan arbeitet seit zehn Jahren unverändert in der Postabteilung der Zeitung New York Tribune. Obwohl er gerne Sprüche klopft, ist er gegenüber der Reisereporterin Darcy Silverman, in die er heimlich verliebt ist, zu schüchtern, um sie zu fragen, ob sie mit ihm ausgehen will. Als sein neu eingestellter Kollege Dan nach nur einem Tag zu seinem Vorgesetzten befördert wird und ihm ins Gesicht sagt, dass niemals etwas aus ihm werden wird, beginnt Gulliver über sein Leben nachzudenken.

Ned Rochlin ist ein liebenswürdiger und grundehrlicher Mensch, der immer an das Gute im Menschen glaubt. So auch, als Officer Washburn ihn darum bittet, für 20 US-Dollar Hanf zu verkaufen. Ned wird festgenommen und muss für die nächsten acht Monate ins Gefängnis. Wegen guter Führung kommt er auf Bewährung frei. Allerdings muss er dann feststellen, dass seine Ex-Freundin Janet inzwischen mit Billy zusammenlebt und sich weigert, seinen eigenen Hund Willie Nelson herauszugeben. Billy macht ihm aber das Angebot, dass er zumindest die nächsten beiden Monate im Ziegenstall schlafen könne. Er müsse nur die monatliche Miete von 500 US-Dollar auftreiben. Da Ned aber mittellos ist, sucht er zuerst seine Familie mit seinen drei Schwestern Liz, Nathalie und Miranda auf.

Das zynische Ex-Special-Forces-Mitglied Wilson hält sich mit Söldnerjobs über Wasser. Diese sind so gefährlich, dass in seiner Lieblingsbar sein Freund Weasel einen „Deadpool“ aufgestellt hat, in der man auf den nächsten toten Söldner wetten kann. Dort lernt Wilson die Prostituierte Vanessa kennen, und die beiden werden ein Paar. Kurz nachdem er ihr einen Heiratsantrag gemacht hat, wird bei ihm Krebs im Endstadium diagnostiziert, der bereits mehrere Organe befallen hat. Ohne Vanessas Wissen unterzieht er sich einer Behandlung in einem geheimen Versuchslabor, dessen Betreiber ihm Heilung und Superkräfte versprochen haben. Vor Ort erfährt er allerdings von Francis, dem Leiter der Einrichtung, der sich selbst Ajax nennt, übermenschlich stark ist und keine Schmerzen mehr empfindet, dass die Versuchspersonen zwar tatsächlich Kräfte entwickeln können, aber gebrochen und gefügig gemacht werden, um an den Meistbietenden als Sklaven verkauft zu werden.

Im Jahr 2045 ist die Erde ein trostloser Ort, an dem Armut, Verwahrlosung und das Joch von Megakonzernen wie IOI herrschen. Die meisten Menschen flüchten

Zwei Jahre nach den Ereignissen des ersten Films ist Wade Wilson alias Deadpool ein Auftragsmörder geworden, der weltweit arbeitet und verschiedene Kriminelle tötet. Nach einem abgebrochenen Anschlag auf den Anführer eines Drogenkartells in seiner Heimatstadt kehrt er nach Hause zu seiner Freundin Vanessa Carlysle zurück, um ihren gemeinsamen Jahrestag zu feiern. Deadpool schenkt Vanessa einen Skee-Ball-Token, in Bezug auf ihre erste Verabredung, und die beiden einigen sich darauf, eine Familie zu gründen. Später in der Nacht greift der Drogenboss Wade zu Hause an und erschießt dort Vanessa. Wade jagt den Boss und tötet ihn.