Der Film beginnt mit einer Farbszene, in der man sieht, wie Leonard Teddy erschießt und dann ein Foto von der Leiche macht. Als Leonard das komplett entwickelte Polaroid in der Hand schüttelt, löst es sich langsam zu einem leeren Fotopapier auf (zu Beginn der Credits sieht man ein Polaroid, auf dem ein Mann, dem in den Kopf geschossen wurde, abgebildet ist), da diese spezielle Szene rückwärts abläuft. Der Film springt dann zum chronologischen Beginn der Geschichte – eine Schwarzweiß-Szene, in der Leonard in einem Motel aufwacht und ein Telefongespräch mit einem unbekannten Anrufer führt. Leonard erzählt dem Anrufer die Geschichte von Sammy Jankis. Sammy litt an anterograder Amnesie, wodurch er keine neuen Erinnerungen mehr speichern konnte. Zu dieser Zeit war Leonard Ermittler für Versicherungsbetrug, dessen Aufgabe es war herauszufinden, ob Sammys Zustand einer physischen Verletzung entsprang und somit von seiner Versicherung abgedeckt war.

John Hancock ist ein mit Superkräften ausgestatteter Einwohner von Los Angeles. Seine Kräfte umfassen Unverwundbarkeit, eine gleichsam grenzenlose Körperkraft, die Fähigkeit mit sehr hohen Geschwindigkeiten zu fliegen sowie potentielle Unsterblichkeit. Im Gegensatz zum klassischen Superhelden kommt er mit seiner Rolle allerdings nicht zurecht: Er lebt wahlweise in einem schäbigen Wohnwagen mitten in der Wüste oder als Obdachloser auf einer Parkbank, ist ständig betrunken und reagiert gereizt und unmotiviert, sobald er auf Verbrecherjagd gehen soll.

Nachdem David Clark, einem kleinen Drogendealer, Geld und Ware gestohlen worden sind, kann er die Schulden bei seinem Lieferanten Brad Gurdlinger nicht bezahlen. Brad zwingt ihn, ins große Drogengeschäft einzusteigen: David soll Marihuana aus Mexiko in die Vereinigten Staaten schmuggeln; seine Schulden wären danach beglichen und er bekäme zusätzlich 100.000 US-Dollar. Um bei der Wiedereinreise in die USA nicht aufzufallen, heuert er seine als Stripperin arbeitende Nachbarin Rose, die dreiste junge Ausreißerin Casey und den schüchternen 18-jährigen Nachbarssohn Kenny an. Gemeinsam sollen sie eine Familie spielen, die zum Camping nach Mexiko reist, nämlich die Millers.