Alex „Hitch“ Hitchens, genannt „Date-Doktor“, ist ein Meister seines Fachs. Diskret gibt er Männern Hilfestellung, um ein erstes Date mit ihren Angebeteten zu bekommen. So auch Albert Brennaman, der in die reiche und berühmte Allegra Cole verliebt ist, als Steuerberater in vierter Reihe jedoch eigentlich keine Chance bei ihr hat. Während er sich von Hitch Tipps geben lässt, wie er doch bei ihr landen kann, verliebt sich dieser in Sara Melas, eine Klatschreporterin. Die findet bei ihren Recherchen zur Beziehung zwischen Albert und Allegra heraus, dass Hitch der „Date-Doktor“ ist.

Im September 2012 scheint der Virologe Lt. Colonel Dr. Robert Neville der letzte lebende Mensch in New York City zu sein. Drei Jahre zuvor hat Dr. Alice Krippin ein Masern-Virus modifiziert und damit ein Heilmittel gegen Krebs mit einer hundertprozentigen Erfolgsquote gefunden. Jedoch mutierte das Virus und tötete 5,4 Milliarden Menschen. Von den 600 Millionen Überlebenden erwiesen sich nur 12 Millionen als immun. Die restlichen Überlebenden entwickeln zunächst Symptome, die der Tollwut gleichen, degenerieren aber bald in einen tierähnlichen Zustand, getrieben von Hunger und blinder, grenzenloser Aggression gegen Nichtinfizierte. Ihre Haut wird haarlos und heller und sie verstecken sich tagsüber in Gebäuden, da sie sehr schmerzempfindlich auf UV-Licht reagieren. Sie entwickeln einen höheren Puls, schnellere Atmung und Stoffwechsel sowie eine erhöhte Körpertemperatur.

John Hancock ist ein mit Superkräften ausgestatteter Einwohner von Los Angeles. Seine Kräfte umfassen Unverwundbarkeit, eine gleichsam grenzenlose Körperkraft, die Fähigkeit mit sehr hohen Geschwindigkeiten zu fliegen sowie potentielle Unsterblichkeit. Im Gegensatz zum klassischen Superhelden kommt er mit seiner Rolle allerdings nicht zurecht: Er lebt wahlweise in einem schäbigen Wohnwagen mitten in der Wüste oder als Obdachloser auf einer Parkbank, ist ständig betrunken und reagiert gereizt und unmotiviert, sobald er auf Verbrecherjagd gehen soll.

Nicky Spurgeon ist ein professioneller Hochstapler und Trickbetrüger. In einem Nachtclub trifft er auf die attraktive Jess Barrett, die versucht, ihn zu verführen und zu bestehlen. Nicky kommt schnell hinter ihre Nummer und belehrt sie, nie das Wesentliche aus dem Blick (engl. Focus) zu verlieren. Währenddessen bestiehlt er sie. Er beschließt, sie das Handwerk der Täuschung und des Betrugs zu lehren. Jess lernt schnell und die beiden geben ein gutes Gespann ab. Als sie jedoch Gefühle füreinander entwickeln, beendet Nicky ihre Zusammenarbeit.