Walter Fielding, ein Anwalt, der unter anderem eine obskure Rockband und ein schwerreiches Kind vertritt, und seine Freundin Anna, eine Violistin, suchen ein neues Zuhause, denn Annas Ex-Mann Max, ein weltbekannter Dirigent, beansprucht das bisher bewohnte Apartment. Walter befindet sich in finanziellen Schwierigkeiten, weil sein Vater ein Betrüger ist, der sich mit erschwindelten Millionen nach Südamerika abgesetzt hat, worauf Walter diverse Rechnungen für ihn bezahlen musste.

1964 im US-Bundesstaat Mississippi: Drei junge Männer sind nachts auf einer abgelegenen Straße unterwegs, als sie von sieben Männern in drei Fahrzeugen verfolgt und bedrängt werden. Als sie auf einem Fahrzeug ein Polizeilicht sehen, halten sie an. Daraufhin werden sie als „Judenbengel“ und „Niggerfreunde“ beschimpft und erschossen. Bei den drei Männern (zwei Weiße und ein Schwarzer) handelt es sich um Bürgerrechtler, die sich für das Wahlrecht für Schwarze eingesetzt haben. Nachdem die Männer als vermisst gemeldet worden sind, werden zwei FBI-Agenten zur Aufklärung des Falles ins ländliche Jessup County geschickt: der junge, getreu nach den Buchstaben des Gesetzes agierende Alan Ward aus dem Norden sowie der ältere Rupert Anderson, der früher einmal selbst Sheriff im südlichen Bundesstaat war.

Ein heißer Tag in Brooklyn: Der Italoamerikaner Sal betreibt seit 20 Jahren eine Pizzeria in der Stuyvesant Avenue. Mit dem gutmütigen, stets vermittelnden Sal arbeiten seine beiden Söhne Pino und Vito. In dem heruntergekommenen Viertel leben fast ausschließlich Schwarze, viele sind arbeitslos. Einige hängen den ganzen Tag herum, halten sich an Bierdosen fest und hegen Neid gegen erfolgreichere Leute in der Nachbarschaft wie einen koreanischen Ladenbesitzer. Sal ist stolz, dass man ihn in der Umgebung akzeptiert. Konflikte mit seinem lustlosen schwarzen Austräger Mookie werden schnell beigelegt, obwohl Sals Sohn Pino seiner Unzufriedenheit gelegentlich mit rassistischen Parolen Luft macht. Pino will den Vater überreden, aus dem Schwarzenviertel wegzuziehen. Bruderzwist gibt es, weil Vito gut mit Mookie auskommt, der seit einer Woche nicht bei seiner Freundin und dem kleinen Sohn war.

Die junge FBI-Anwärterin Clarice Starling befindet sich noch in der Ausbildung, als sie an einem besonders schwierigen Fall mitarbeiten muss. Das FBI ist auf der Jagd nach einem Serienmörder, der von den Boulevard-Medien „Buffalo Bill“ getauft worden ist. Dieser hat bereits mehrere junge Frauen ermordet und Hautstücke der Opfer segmentartig abgezogen. Da die Ermittler unter Leitung von Jack Crawford keinen Schritt weiterkommen, entschließen sie sich zu einer ungewöhnlichen Taktik. Ausgerechnet der inhaftierte Serienmörder Hannibal Lecter, der mit Vorliebe die Innereien seiner Opfer verspeiste, soll ihnen bei der Aufklärung des aktuellen Falls helfen.

Während eines Nachtfluges von Los Angeles nach Boston passiert etwas Merkwürdiges. Fluggäste, die während des Fluges eingeschlafen sind, wachen wieder auf und stellen fest, dass die meisten Insassen fehlen. Die Personen sind verschwunden, zurückgeblieben sind nur noch Gegenstände, die den Betroffenen gehört haben, darunter allerdings auch Sachen aus dem Inneren der Personen, wie Zahnfüllungen, Herzschrittmacher und künstliche Gelenke. Mithilfe des Piloten Brian Engle, der zufällig im Flugzeug ist und dieses fliegen kann, landen die noch übrigen sicher auf dem Flugplatz Bangor.

Clarice Starling konnte beim FBI keine Karriere machen; sie wird ständig vom verheirateten Regierungsbeamten Paul Krendler bedrängt, den sie einst als Liebhaber abblitzen ließ. Zudem wird sie für den Tod mehrerer Polizisten bei dem von ihr geleiteten Versuch der Verhaftung einer Drogenhändlerin verantwortlich gemacht. Etwa zehn Jahre nach seiner Flucht lebt Hannibal Lecter als Museumskurator der Capponi-Bibliothek unter dem falschen Namen Dr. Fell in Florenz. Der italienische Kommissar Rinaldo Pazzi, ein Nachkomme der Familie Pazzi, soll das rätselhafte Verschwinden seines Vorgängers aufklären. Er wird auf Hannibal Lecter alias Dr. Fell aufmerksam und stellt fest, dass eines seiner früheren Opfer eine hohe Belohnung auf ihn ausgesetzt hat: Mason Verger, der entstellte schwerreiche Erbe eines Viehbarons, das einzige Opfer, welches Lecters sadistische Eskapaden überlebt hat.

Los Angeles, 1965: Die kleine Lucy Cullins besucht mit ihrer Mutter und ihrem jüngeren Bruder Dwayne ein Kaufhaus, in dem der Weihnachtsmann die Wünsche der Kinder entgegennimmt. Lucy erzählt ihm, dass es ihr größter Wunsch sei, dass ihr Vater bald aus Vietnam zurückkehre. Als die drei das Kaufhaus verlassen, werden sie angesprochen und erhalten die bittere Nachricht, dass Lucys Vater nie mehr zurückkommen werde.

Dan Foreman ist 51 Jahre alt und Ehemann von Ann, die ihr drittes Kind von ihm erwartet. Er arbeitet in der Anzeigenabteilung einer Sportzeitschrift und wird dem neuen Chef Carter Duryea unterstellt, der viel jünger ist. Zu allem Überfluss verliebt Carter sich in Alex, die studierende Tochter von Dan, mit der er eine Beziehung beginnt. Der nichts ahnende Dan spürt, dass seine Tochter sich von ihm entfernt und fragt Carter um Rat. Carter bekennt sich nicht zur Beziehung. Am Tag seines Geburtstags sieht Dan Alex und Carter, die Händchen haltend auf das Haus zugehen. Am nächsten Tag folgt er Carter in ein Restaurant, der sich dort mit seiner Tochter verabredet hat. Er stellt seine Tochter zur Rede und schlägt Carter zu Boden.

Adam ist mit 29 Jahren nach dem Tod seines Vaters erstmals auf sich allein gestellt. Da lernt er die neu in das Mietshaus eingezogene Nachbarin Beth kennen. Beth findet den charmanten und gutaussehenden Adam auf eine bestimmte Weise interessant, und auch Adam fühlt sich zu Beth hingezogen. Adam hat jedoch das zum Autismus-Spektrum gehörende Asperger-Syndrom. Dies macht es ihm schwer, soziale Kontakte zu pflegen.

Im Jahr 2004 verlässt die Krankenschwester Fiona Landers ein Haus in Tokio, gestört von Ereignissen, die sie im Inneren miterlebt hat . Fiona informiert ihre Mitarbeiterin darüber, dass sie nach Amerika zurückkehrt, bevor sie dem Geist von Kayako Saeki begegnet . Fiona kommt in ihrem Haus am 44 Reyburn Drive in einer kleinen Stadt in Pennsylvania an und trifft sich wieder mit ihrem Ehemann Sam und ihrer kleinen Tochter Melinda. Kayakos Fluch besitzt jedoch Fiona, was dazu führt, dass sie Sam zu Tode schlägt und Melinda ertrinkt, bevor sie Selbstmord begeht, indem sie sich in die Kehle sticht.