Evan Baxter wird als Abgeordneter in den Kongress der Vereinigten Staaten gewählt, nachdem er den Wählern versprochen hat, die Welt verändern zu wollen. Daraufhin betet Evan zu Gott, er möge ihm dabei helfen, die Welt zu verändern. Kurze Zeit später erscheint ihm Gott, welcher ihn anweist, eine Arche zu bauen, weil am 22. September des Jahres die Sintflut kommen soll. Nachdem Evan in seiner Umgebung über die Begegnung mit Gott und seinen Auftrag erzählt hat, wird er für verrückt gehalten, und es droht ihm die Suspendierung vom Amt.

Zwei Tage vor der Hochzeit mit seiner großen Liebe Tracy bricht Doug mit seinen Freunden zu einem Junggesellenabschied nach Las Vegas auf. Neben dem Zahnarzt Stu, der vor seiner dominanten Freundin Melissa behauptet, zu einer Weinverkostung zu fahren und dem verheirateten, aber gelangweilten Lehrer und Vater Phil schließt sich ihnen auch Dougs zukünftiger Schwager Alan an.

Phil, Alan und Doug machen sich gemeinsam mit Stu auf die Reise zu dessen Hochzeit nach Thailand. Nach dem unvergesslichen Junggesellenabschied in Las Vegas möchte Stu kein Risiko eingehen und plant deshalb, sich mit seinen Freunden lediglich auf einen Brunch vor der Hochzeit zu beschränken. Zwei Tage vor der Hochzeit treffen sich Phil, Alan, Doug, Stu und Teddy, der 16-jährige Sohn von Stus künftigem Schwiegervater, am Strand für ein Lagerfeuer. Jeder erhält ein Bier und Alan überrascht die Gruppe mit einigen Beuteln Marshmallows.

Die Handlung beginnt in einem thailändischen Gefängnis. Dort stürmt der Gefängnisdirektor in den Häftlingstrakt, in dem sich die Häftlinge mit den Wärtern einen Kampf liefern. In Leslie Chows Zelle muss er feststellen, dass dieser durch ein verstecktes Loch in der Wand geflohen ist. Chow flüchtet durch die Abwasserkanäle, wird jedoch von Gefängniswärtern und Spürhunden verfolgt. Durch eine Wasserfontäne wird er ins Meer gespült.

Nachdem David Clark, einem kleinen Drogendealer, Geld und Ware gestohlen worden sind, kann er die Schulden bei seinem Lieferanten Brad Gurdlinger nicht bezahlen. Brad zwingt ihn, ins große Drogengeschäft einzusteigen: David soll Marihuana aus Mexiko in die Vereinigten Staaten schmuggeln; seine Schulden wären danach beglichen und er bekäme zusätzlich 100.000 US-Dollar. Um bei der Wiedereinreise in die USA nicht aufzufallen, heuert er seine als Stripperin arbeitende Nachbarin Rose, die dreiste junge Ausreißerin Casey und den schüchternen 18-jährigen Nachbarssohn Kenny an. Gemeinsam sollen sie eine Familie spielen, die zum Camping nach Mexiko reist, nämlich die Millers.

Mit der Ehe zwischen Charlotte und Sam Cooper steht es nicht zum Guten. Nachdem die Kinder aus dem Haus sind, gibt es wenig, was die beiden miteinander teilen. Aber die beiden sind nicht die Einzigen, die ihre Probleme haben. Nun steht das Weihnachtsfest vor der Tür und alle wollen ihre Probleme vor den Anderen geheim halten, um die weihnachtliche Stimmung nicht zu trüben. Ihrem Sohn Hank ist gerade gekündigt worden und er verheimlicht seine Arbeitslosigkeit, weil er nach seiner Scheidung nicht als „Verlierer“ dastehen will. Eleanor, seiner Schwester, geht es auf die Nerven, jedes Jahr gefragt zu werden, warum sie noch Single ist und sie hat daher Joe, einen Soldaten, den sie auf dem Flughafen zufällig getroffen hat, mitgebracht, um ihn als ihren Freund vorzustellen.

Das eher ungleiche Zwillingsbruder-Paar Kyle und Peter muss mit großem Schrecken feststellen, dass ihre Mutter sie jahrelang belogen hat, was ihren leiblichen Vater angeht: Eigentlich dachten die beiden, dass dieser schon lange tot sei, doch nun erfahren sie auf einmal, dass ihr Vater noch immer am Leben ist. Es gibt jedoch ein Problem bei der Sache: Weder ihre Mutter noch die Brüder wissen, welcher der zahlreichen verflossenen Liebhaber ihrer Mutter denn nun ihr Vater ist, denn theoretisch kämen dafür eine ganze Menge Männer in Frage. Deshalb begeben sich Kyle und Peter kurzentschlossen auf einen Road-Trip quer durch die Vereinigten Staaten, um die potentiellen Väter abzuklappern und herauszufinden, bei welchem von ihnen es sich um ihren wahren Erzeuger handelt. Unter den Kandidaten befinden sich unter anderem Tierarzt Dr. Tinkler, der volltätowierte Robert, der noch bei seiner Mutter wohnt, und Sportlegende Terry Bradshaw.