Andie kommt aus einfachen Verhältnissen und besucht eine Schule, auf die hauptsächlich Kinder wohlhabender Eltern gehen. Ihre Kleidung kauft Andie im Second-Hand-Laden, was ihr herablassende Bemerkungen ihrer reichen Mitschüler einbringt. Sie arbeitet mit ihrer Freundin Iona nebenbei in einem Plattenladen. Dort lernt sie Blane kennen, der aus guten Verhältnissen stammt. Sie verabreden sich zu einem Date. Dies verärgert „Duckie“ Dale, der aus der gleichen Gesellschaftsschicht wie Andie stammt und schon lange ein Auge auf sie geworfen hat. Bei einem zweiten romantischen Date lädt Blane Andie dazu ein, mit ihm auf den Abschlussball zu gehen.

Seit einem Mordversuch an ihm – bei dem aber sein Sohn ums Leben kam – jagt der FBI-Agent Archer den Terroristen Troy. Nachdem ihm schließlich die Festnahme von Castor und seinem Bruder Pollux gelungen ist, liegt der ältere Castor im Koma und muss künstlich am Leben erhalten werden, während Pollux ins Hochsicherheitsgefängnis Erehwon eingewiesen wird. Bei der Untersuchung von Pollux Troys Unterlagen stellt sich jedoch heraus, dass die Brüder an einem unbekannten öffentlichen Platz in Los Angeles eine Bombe scharf gemacht haben, die in wenigen Tagen detonieren wird.

Der Chemiker Dr. Jeffrey Wigand arbeitet für einen amerikanischen Tabakkonzern in der Forschungsabteilung. Nachdem er bei seinen Vorgesetzten Bedenken wegen des Einsatzes von Abhängigkeit erzeugenden Zusatzstoffen im Tabak geäußert hat, wird er entlassen und finanziell abgefunden. Zusammen mit Lowell Bergman, der Produzent des angesehenen Fernsehmagazins 60 Minutes ist, bringt er – nach anfänglicher Zurückhaltung – gegen den hartnäckigen und teilweise kriminell anmutenden Widerstand der Tabakindustrie sein Wissen an die amerikanische Öffentlichkeit. Trotz Schweigeabkommen und Morddrohungen spricht er mit 60 Minutes über seine Forschungstätigkeit im Bereich der Zusatzstoffe und enthüllt, dass bei der Zigarettenproduktion Cumarin und Ammoniak beigemengt werden, um die suchterzeugende Wirkung des Nikotins zu erhöhen.

Der Film beginnt mit der Szene eines Ehestreits von Gerry und Holly Kennedy. Sie streiten über eine Nichtigkeit, versöhnen sich jedoch schnell wieder. Der todkranke Gerry stirbt etwas später an einem Hirntumor. Er hinterlässt Holly zwölf Briefe, die ihr auf unterschiedlichen Wegen zugestellt werden. Die Briefe enthalten Aufgaben, die Holly zu bewältigen hat; alle enden mit dem Satz P.S. Ich liebe Dich. Dem ersten Brief, den Holly an ihrem 30. Geburtstag erhält, legte Gerry eine Tonbandaufnahme bei, auf der er seiner Frau seinen Plan erklärt. Hollys erste Aufgabe besteht darin, noch am selben Abend mit ihren Freundinnen Denise Hennessey und Sharon McCarthy auszugehen und mit ihnen ihren Geburtstag zu feiern.