Aaron Kurlander lebt zusammen mit seiner Familie, während der Weltwirtschaftskrise, in einem heruntergekommenen Hotel in St. Louis. Um sein wahres Leben zu verheimlichen, erzählt Aaron in seiner Schule Lügengeschichten über sich und seine Familie. Als seine Mutter ins Krankenhaus eingewiesen wird und sein Vater beruflich verreist, ist der 12-Jährige plötzlich auf sich allein gestellt.

Ein junges Paar, Mickey und Mallory Knox, befindet sich in einer Gaststätte in New Mexico. Mallory tanzt an der Jukebox, während Mickey an der Theke ein Stück Kuchen isst. Als ein neuer Gast mit Mallory zu flirten beginnt, erschlägt sie den Mann. Anwesende, die eingreifen wollen, werden kurzerhand von Mickey umgebracht. Am Ende wird ein Gast am Leben gelassen, damit dieser die Geschichte ihrer Tat weitererzählen kann.

Die Handlung spielt in Baltimore in den 1950er Jahren. Die Brüder Ben und Van Kurtzman entstammen einer jüdischen Familie. Ben besucht noch die High School während Van bereits studiert. Der Vater der Brüder Nate führt ein Theater. Ben lernt die Afroamerikanerin Sylvia kennen, die nach der Zusammenlegung der Schulbezirke seine Schule besucht. Er verliebt sich in sie und kommt ihr näher. Sylvias Vater, ein Arzt, verbietet weitere Treffen.

Der Film beginnt mit Originalaufnahmen des Warschauer Straßenlebens aus dem Jahre 1939. Władysław Szpilman ist ein herausragender und in Warschau hochangesehener polnisch-jüdischer Pianist. Es ist der 3. September 1939: Szpilmans Studioarbeit wird durch die Bombardierung Warschaus durch die deutsche Luftwaffe unterbrochen. Szpilmans besorgte Familie, bestehend aus dem Vater, der Mutter, den Schwestern Regina und Halina und dem Bruder Henryk, hört am Radio sitzend, dass Großbritannien dem Deutschen Reich den Krieg erklärt hat. Man hofft, dass sich alles bald zum Guten wenden wird.

New York während der Weltwirtschaftskrise 1933: Der Regisseur Carl Denham ist mit seinen Filmen nicht allzu erfolgreich. Seine Geldgeber wollen ihn nicht mehr finanzieren und sein Filmmaterial verkaufen. Denham flüchtet mit seinem Assistenten und den Filmrollen vor den Produzenten. Seinen neuen Film will er trotzdem drehen, allerdings fehlt ihm noch eine Hauptdarstellerin. Er entdeckt die Schauspielerin Ann Darrow, die gerade ihr Engagement an einem Vaudeville-Theater verloren hat und verzweifelt Arbeit sucht. Da Denham mit dem bekannten Theaterautor Jack Driscoll zusammenarbeitet, für den Ann fanatisch schwärmt, hat er keine Probleme, sie für die Aufgabe zu begeistern. Noch am Abend soll ein Kutter namens „Venture“ die Filmcrew auf eine entfernte Insel im Indischen Ozean bringen, von deren Existenz nur Denham weiß, da er im Besitz einer alten Karte ist.

Der erfolgreiche Hollywood-Drehbuchautor Gil Pender begleitet mit seiner Verlobten Inez ihre Eltern auf einer Geschäftsreise nach Paris. Mit den Schwiegereltern versteht sich Gil nicht besonders gut. Inez’ Vater steht politisch am rechten Rand der Republikanischen Partei und sympathisiert mit der Tea-Party-Bewegung. Auch mit seiner Verlobten hat Gil wenig gemeinsam. Er arbeitet gerade an seinem ersten Roman, mit dem er beweisen will, dass er imstande ist, literarisch Höherstehendes zu verfassen als nur Drehbücher. Gil ist fasziniert von Paris und würde am liebsten nach der Hochzeit dorthin ziehen. Bei Inez stoßen diese Pläne jedoch auf wenig Gegenliebe. Gils Begeisterung gilt vor allem dem Paris der 1920er Jahre, in denen er gern gelebt hätte.

Die Handlung des Films ist in der Republik Zubrowka angesiedelt, einem nach dem polnischen Büffelgras-Wodka Żubrówka benannten fiktiven Staat „an der östlichsten Grenze des europäischen Kontinents“, „unterhalb des alpinen Sudetenwaldes“ während der Zwischenkriegszeit. Die zentrale Rolle der Handlung nimmt das titelgebende Grand Budapest Hotel ein. Das inzwischen etwas heruntergekommene, weitläufige Grand Hotel hat noch einen Rest des Glanzes der Habsburgerzeit.