Eingerahmt von einer Preisverleihung für den Journalisten Edward R. Murrow im Jahre 1958 blickt der Film auf die Jahre 1953 und 1954 zurück, in denen Murrow zusammen mit seinem Produzenten Fred Friendly und einem kleinen Team von Reportern im politischen Fernsehmagazin See It Now den Kampf gegen die Machenschaften des Senators Joseph McCarthy und den von ihm geleiteten Senatsausschuss aufnahm. Dieser Ausschuss wurde eingesetzt, um kommunistische Verschwörungen innerhalb staatlicher Organe aufzudecken, verstieß dabei aber immer wieder gegen die Bürgerrechte.

Bob Wilton ist Journalist bei einer kleinen Zeitung in Ann Arbor. Im Herbst 2002 hört er während eines Interviews mit einem Mann, der behauptet, durch Blicke seinen Hamster getötet zu haben, zum ersten Mal von Lyn Cassady. Als sich seine Frau Anfang 2003 von ihm trennt, will er ihr seine Männlichkeit beweisen, indem er in den Irakkrieg zieht – als Journalist. Da er aber nicht als sogenannter „Embedded Journalist“ arbeiten kann, steckt er in Kuwait fest und ist dort auf der Suche nach einer Story. In seinem Hotel trifft er Cassady. Dieser sieht eine Zeichnung Bobs, die einem Tattoo auf Cassadys Brust gleicht, als Zeichen des Schicksals.

Im US-Bundesstaat Iowa zieht das Grauen in die ländliche Kleinstadt Ogden Marsh ein. Der Redneck Rory taumelt apathisch mitten in ein Baseballspiel. Mit der geladenen Flinte in der Hand, geht er auf das Feld. Sheriff David Dutton und sein Deputy Russell Clank greifen ein und versuchen vergeblich, Rory zur Vernunft zu bringen. David tötet sein Gegenüber schließlich in Notwehr. Doch das ist der Auftakt zu einer Reihe von schockierenden Ereignissen. Immer mehr Bewohner Ogden Marshs verwandeln sich in emotionslose, von Blutergüssen übersäte Bestien, die ihren Mitbürgern nach dem Leben trachten.

Die Oakland Athletics sind nach einer durchwachsenen Saison in der Major League Baseball früh in den Playoffs gescheitert, die wenigen Topspieler des Clubs wechseln zur zahlungskräftigen Konkurrenz. Der ehrgeizige Teammanager Billy Beane, der vergeblich versucht, den Clubbesitzer und Geldgeber zu mehr Transferspielraum zu bewegen, merkt, dass der Verein in einer Sackgasse steckt. Gegen heftigen Widerstand der clubeigenen Scouts unter Wortführerschaft des erfahrenen Grady Fuson sowie des Trainers Art Howe beginnt Beane, mit Hilfe eines jungen Yale-Absolventen, dem Computernerd und Baseballfan Peter Brand, das Team auf Basis der damals in der Baseballszene verspotteten Sabermetrics, einem computergestützten Statistikverfahren, neu zu besetzen. Dabei verpflichten sie Spieler, die nach dem klassischen Auswahlverfahren nicht hoch bewertet wurden und deshalb günstig zu haben sind.

Der Bauarbeiter Roman verliert seine Frau, seine Tochter und sein ungeborenes Enkelkind bei einer Kollision zweier Flugzeuge. Er verzweifelt an diesem Unglück, zieht sich aus dem Leben zurück und ertränkt seinen Kummer im Alkohol. Auch das Leben des Fluglotsen Jacob, der zum Zeitpunkt des Zusammenstoßes allein Dienst im Tower hatte, zerbricht durch das Unglück. Seine Frau Christina verlässt ihn, weil sie mit seiner psychischen Verfassung nicht klar kommt, und nimmt den gemeinsamen Sohn Samuel mit.