Der Film erzählt die auf einer wahren Begebenheit beruhende Geschichte des Hôtel des Mille Collines in Kigali während des Völkermordes in Ruanda im Frühjahr 1994. In dem seit vielen Jahrzehnten bestehenden Konflikt zwischen der Bevölkerungsmehrheit der Hutus und den politisch wie wirtschaftlich dominierenden Tutsi wird am Abend des 6. April 1994 das Flugzeug des Präsidenten Juvénal Habyarimana beim Landeanflug auf Kigali abgeschossen, was die Auseinandersetzungen eskalieren lässt. Daraufhin sterben in Ruanda in nur 100 Tagen ca. eine Million Menschen durch Gewalttaten von Hutu-Milizen, Militär- und Polizeiangehörigen.

Will Turner, Elizabeth Swann und Hector Barbossa wollen den Piraten Captain Jack Sparrow befreien, der im vorigen Film von einem Riesenkraken in die Unterwelt gezogen worden war. Um ihn zu finden, benötigen sie eine besondere Karte, die sie in das Reich der Toten führen soll. Sie erhoffen sich, dieses in Singapur von dem Piraten Sao Feng zu erhalten, ferner erbitten sie von ihm ein Schiff sowie eine Crew, um die Reise antreten zu können. Sao Feng jedoch gibt sich zunächst stur. Will, der insgeheim das Ziel verfolgt, seinen Vater mit Hilfe der Black Pearl zu befreien, gelingt es jedoch, die benötigten Dinge auszuhandeln.