Die Brüder Richard und Seth Gecko sind nach einem Gefängnisausbruch und einem Bankraub, bei dem etliche Menschen starben, mit drei Frauen als Geiseln auf der Flucht nach Mexiko, das FBI und die texanische Polizei dicht auf ihren Fersen. Während Seth seine Emotionen im Griff hat, zeigt sich Richard als cholerischer, verhaltensgestörter Sexualverbrecher. Als sie unterwegs einen Getränkeladen aufsuchen, um eine Straßenkarte zu kaufen, ermordet Richard unnötig einen weiteren Texas-Ranger, wonach beide auch den Verkäufer töten. Richard wird dabei die Hand durchschossen und zwei der Geiseln können entkommen.

Der Psychiater Dr. Malick nimmt nachts um 0.00 Uhr an einer Eilsitzung mit Richter Taylor und den Bezirksstaatsanwälten teil, um für den zum Tode verurteilten Serienmörder Malcolm Rivers vor der am nächsten Tag bevorstehenden Hinrichtung die Begnadigung zu erwirken. In dieser Nacht kommen während eines Unwetters zehn Personen in einem abgelegenen Motel in der Wüste von Nevada zusammen. Wegen des Unwetters und der überschwemmten Fahrwege sind die Personen gezwungen, im Motel zu übernachten. In dieser klaustrophobischen Atmosphäre kommt es zu einer Reihe von tödlichen Unfällen und Morden, die zunächst nicht aufgeklärt werden können. Die überlebenden Personen versuchen, weitere Morde zu verhindern und gleichzeitig den Täter oder die Täterin zu enttarnen, was aber nicht gelingt. Es stellt sich im Laufe der Handlung heraus, dass sie alle am selben Tag, dem 10. Mai, Geburtstag haben und ihre Namen allesamt die von US-Bundesstaaten sind.

Der Afroamerikaner Frank Lucas arbeitet als Fahrer für seinen Mentor Ellsworth „Bumpy“ Johnson, den Chef einer kriminellen Organisation. Als dieser 1968 einem Herzinfarkt erliegt, baut Lucas seine eigene Organisation auf. Er nutzt den anschwellenden Konflikt in Vietnam und bezieht von einem korrupten Offizier der Kuomintang Heroin aus dem Goldenen Dreieck, das in den Särgen gefallener amerikanischer Soldaten in die USA geschmuggelt wird.

Zia kann die Trennung von seiner Freundin Desiree nicht überwinden und schneidet sich die Pulsadern auf. Als er wieder aufwacht, befindet er sich an einem Ort im Jenseits, an dem sich alle Selbstmörder aufhalten müssen. Zia sucht sich erstmal einen Job in der Kamikaze-Pizzeria und versucht sich einzuleben. Als er einen alten Bekannten trifft, erfährt er, dass auch Desiree sich umgebracht hat.

Die siebzehnjährige Ree Dolly lebt mit ihren beiden jüngeren Geschwistern und ihrer depressiven (katatonischen) Mutter in ärmlichen Verhältnissen in den Ozarks in Missouri. Ihr Vater Jessup, der Crystal gekocht hat, wurde von der Polizei gefasst. Ree erfährt, dass er gegen Kaution auf freien Fuß gekommen und seitdem verschwunden ist. Da er dem Kautionsagenten als Sicherheit Haus und Land der Familie gestellt hat, droht der Verlust des Heims, wenn er beim nächsten Gerichtstermin nicht auftaucht. Um dieses Unglück abzuwenden, macht sich Ree auf die Suche nach ihrem Vater. Das drogenkriminelle Umfeld der Familie sieht darin eine Gefahr für die Geheimhaltung ihrer Geschäfte. Ree wird eindringlich gewarnt, weiter nach ihrem Vater zu suchen. Jedoch erfährt sie, dass dieser zuletzt mit drei Männern gesehen wurde und selbst eine alte Freundin nicht mehr kennen wollte.

Mitch Emhoffs zweite Ehefrau Beth kehrt von einer Dienstreise aus Asien zurück. Sie hustet zunächst, dann sieht sie verschwommen und bricht später zu Hause zusammen. Sie wird ins Krankenhaus gebracht, wo sie stirbt. Auch Clark, ihr Sohn aus erster Ehe, stirbt, während ihr Mann Mitch bei ihr im Krankenhaus ist. Er selbst wird in Quarantäne genommen, erweist sich aber später als immun. Seine Tochter aus erster Ehe war nicht im Haus, als ihre Stiefmutter ankam, und erkrankt deshalb nicht. Es ist nicht klar, ob Mitchs Immunität an seine Tochter vererbt wurde.

Mark O’Brien ist, seitdem er in seiner Kindheit an Polio erkrankte, gelähmt und auf eine Beatmungsmaschine angewiesen. Er hat zwar kein Taubheitsgefühl, aber seine Muskeln sind nicht mehr stark genug, um sich bewegen zu können. Sein Verstand ist allerdings klar und voller Gedanken, sodass er sogar in Berkeley Literatur studiert, um später Schriftsteller und Dichter zu werden. Doch er konnte noch nicht Geld für seine Aufträge akquirieren. Stattdessen muss er sich mit seiner unangenehmen und ruppigen Pflegerin Joan herumschlagen. Er will sie endlich loswerden, doch als gläubiger Mann will er sich erst den Segen von Pater Brendan holen. Dieser gibt ihm den Segen und Mark erhält mit der schönen Amanda eine neue Pflegerin, die sich nicht nur liebevoll um ihn kümmert, sondern auch noch eine erotische Ausstrahlung besitzt, die ihn träumen lässt.

Der Sezessionskrieg steht Ende 1864 / Anfang 1865 kurz vor seinem Ende. Die Konföderierten Staaten sind so geschwächt, dass sie im Begriff sind, in Friedensverhandlungen einzutreten. Der republikanische Präsident Abraham Lincoln, der gerade wiedergewählt worden ist, hat es sich zur Aufgabe gesetzt, die Sklaverei per Verfassungszusatz zu verbieten. Der Senat hat dem 13. Verfassungszusatz bereits im April 1864 zugestimmt. Für dessen Verabschiedung braucht er eine Zwei-Drittel-Mehrheit im Repräsentantenhaus. In dieser Kammer wie auch in seinem eigenen Kabinett stößt Lincoln auf heftige Gegenwehr – vor allem bei den Demokraten, teilweise aber auch in seiner eigenen Partei. Im Repräsentantenhaus sind die Motive unter anderem rassistischer Art; im Kabinett will man den Bürgerkrieg so schnell wie möglich beenden und ist auch bereit, dafür die Sklaverei beizubehalten. Lincoln und seine Helfer versuchen einerseits mit direkter und indirekter Bestechung demokratischer Abgeordneter...

Mildred Hayes lässt an einer Landstraße in der Nähe der beschaulichen Gemeinde Ebbing großformatige Werbeplakate auf drei jahrzehntelang ungenutzten Plakatwänden anbringen. Ein Jahr sollen die Plakate dort kleben bleiben; mit dem verantwortlichen Werbungsverkäufer Red Welby hat sie dafür 5.000 Dollar monatlich vereinbart. In großen schwarzen Buchstaben auf rotem Grund sind dort nun am Straßenrand die Sätze „Raped While Dying“, „Still No Arrests?“ und „How come, Chief Willoughby?“ zu lesen.

Zak, ein 22-Jähriger mit Down-Syndrom, wurde von seiner Familie bereits als Kind abgeschoben und von den Behörden in einem Altersheim untergebracht. Als sein Zimmergenosse Carl das Leid des Jungen nicht mehr länger mitansehen kann, verhilft er ihm zur Flucht. Lediglich mit einer weißen Unterhose bekleidet, macht Zac sich in der Nacht davon und versteckt sich im Boot von Fischer Tyler. Als dieser versucht, zwei Konkurrenten zu entkommen und dann den blinden Passagier an Bord entdeckt, der nicht von seiner Seite weichen will, beginnt eine unerwartete Freundschaft.